药物组合物制造技术

一种新的使药物靶向作用于结肠的释放体系，包括三个部分：（１）防止胃液渗入该释放体系的肠衣层，因而避免了药物在胃中释放；（２）可溶蚀聚合物层，它在移过肠道上部期间被暴露并逐渐溶蚀；和（３）核芯，它是含有活性成分的常规片或小珠，在可溶蚀聚合物层被溶性后，该核芯迅速崩解并随后将药物释放到靶位－结肠。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
通过口服药物使药物靶向作用于结肠是诱人的和重要的，这有两个方面的原因1)使大肠疾病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎，可进行局部治疗，这样避免了灌肠药剂形式并减少了全身性吸收；和2)使得可在结肠被吸收但在上消化道降解的药物(如蛋白质和肽药物)可口服利用，因为结肠的位置减少了这些化合物与存在于上消化道的降解消化酶和蛋白水解酶的多次接触。尽管人们预期大多数药物在结肠的吸收慢于小肠，但这可通过在结肠中更长的存留时间(17-72小时)来平衡。本专利技术涉及一种新的使药物靶向作用于结肠的释放体系。该体系是一种包括三个部分的片剂(1)肠衣层该外层肠衣防止胃液渗入该释放体系，因而避免了药物在胃中释放；(2)可溶蚀性聚合物层一旦该药剂排入小肠，肠衣层溶解，而后一种非PH依赖性的、不膨胀的可溶蚀性聚合物如低粘度类的纤维素醚衍生物被暴露出来并在移过上部小肠期间被逐渐侵蚀。该可溶蚀性聚合物层阻止了药物从胃排出后4-6小时在小肠上部的释放，这段时间代表了药物到达结肠所需的时间；和(3)核芯该核芯是一种含有活性成份的常规片或小珠，在可溶蚀性聚合物层侵蚀后，它迅速崩解并随后将药物释放到结肠。更具体地说，本专利技术涉及一种适于单次口服施用的片剂，它由下述几部分组成1)占片重10-45%的内核芯，它含有生物活性化合物和药物可接受的载体；2)包围着所述内核芯的可溶蚀性聚合物层，所述可溶蚀性聚合物层是片重的30-85%，并且厚度为约2.0mm至约3.5mm，它含有药物可接受的纤维素醚衍生物，在水中浓度为2%w/w时，该衍生物的粘度为3-100cps；和3)包围着所述可溶蚀性聚合物层和核芯的肠衣层，所述肠衣层占片重的5-25%，厚度为约50μm至约300μm。下面将进一步描述本专利技术释放体系的组合物和其组成的功能；(1)肠衣层该外肠衣层防止胃液渗入该释放体系，因而避免了药物在胃中释放。本专利技术的释放体系中可使用任何常用的肠衣材料。肠衣材料的例子有羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸共聚物。优选的是游离羧基与酯基比例为约1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且它溶于PH6或PH高于6的介质(如EUDRAGITL100(RohmPharmaCo.))。尤其优选的是羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCP”)，它溶于PH5.5或PH高于5.5的介质(如HPMCP-55，EastmanChemicalCo.；HP-55,Shin-EtsuChemicalsCo.)用于本专利技术的优选的HPMCP中甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酰基的百分含量范围(重量)分别为18-22%、4-9%和27-35%。该肠衣材料优选用适宜的增塑剂配制，例如蒸馏过的乙酰化单酸甘油酯或柠檬酸三乙酯。优选的增塑剂是从部分氢化的完全(≥96%)乙酰化的豆油衍生的蒸馏过的乙酰化单酸甘油酯(如MYVACET9-45(EastmanChemicalCo.))。该肠衣可通过任何常规方法应用于双基质片。例如核和可溶蚀聚合物层(下文称“双”基质片)可使用适宜的喷雾系统进行包衣。根据该肠衣材料的耐酸程度推荐该肠衣重约占最终片重的约5-25%(最优选为15%)。根据所用聚合物和增塑剂的类型，应使用的包衣厚度为约50μm至约300μm，优选100μm。2)可溶蚀聚合物层一旦该片剂排入小肠，肠衣层溶解，而后一种非PH依赖性的可溶蚀的聚合物如低粘度型纤维素醚衍生物被暴露出来并在移过上部小肠期间被逐渐溶蚀。该可溶蚀聚合物层的厚度为约2.0mm到约3.5mm，优选为约3.0mm。“低粘度”意指2%w/w浓度的纤维素醚衍生物在水中具有的粘度是3-100cps。当暴露于肠液中时，这种低粘度纤维素醚衍生物产生的膨胀可忽视。在该释放体系停留在胃期间，如果有少量的胃液透过肠衣层，不膨胀的该聚合物将防止该肠衣层裂开。该可溶蚀聚合物层阻止了药物从胃排出后4-6小时在小肠上部的释放，这段时间代表了该释放体系到达结肠所需的时间。适用于本专利技术的可溶蚀聚合物层的纤维素醚衍生物例子包括低粘度羟丙甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素或它们的混合物。优选的聚合物是低粘度羟丙甲基纤维素。例如一种甲氧基百分数为19-24%，甲氧基的取代度范围从1.1-1.6并且羟丙基的百分数为7-12%，羟丙基的摩尔取代范围从0.1-0.3的羟丙甲基纤维素(如METHOCELK(DowChemicalCorp)。优选的羟丙甲基纤维素具有的甲氧基百分数为28-30%，甲氧基的取代度范围从1.8-2.0并且羟丙基的百分数为7-12%，羟丙基的摩尔取代度范围从0.2-0.3，粘度(2%w/w于水中)为5-7cps(如METHOCELE6(DowChemicalCorp.))或13-18cps(如METHOCELE15lV(DowChemicalCorp.))。任一种的羟丙甲基纤维素的分子量优选为10，000-26，000Da。该可溶蚀聚合物层优选配制成一种纤维素醚衍生物与微晶纤维素的混合物。该优选的微晶纤维素的水分含量为约5%且平均颗粒大小为约100微米(如AVICELPH102(FMCCorp.))。纤维素醚衍生物与微晶纤维素的重量比优选从约6∶1至约0.5∶1。该可溶蚀聚合物层组份可用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮进行制粒。优选的聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量为约40，000Da(如POVIDONEK30(BASF，Mid-land,Michigan))到约360，000Da(如POVIDONEK90)(BASF，Michigan))。该颗粒优选经#40-#60目筛得一细粉，然后用常用的滑动剂如硬脂酸镁进行滑动处理。也可将赋形剂，例如乳糖混入该可溶蚀聚合物层以改进溶蚀方式。(3)核芯该核芯是一种在药物可接受的载体中含有活性成份的常规片或小珠，它在可溶蚀聚合物层溶蚀后迅速崩解并且随后将药物释放到结肠。该核芯优选含有药物、稀释剂、崩解剂、粘合剂和滑动剂。任何常用的片剂配制材料均可用以生产该核芯。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(如AC-DI-SOL，FMCCorp.Philadelphia,Pa.)。该核芯可采用制片领域中已知的任何常规方法来的制备。例如该核芯可运用适宜的压片机通过直接压制法或湿制粒法来制备。将该颗粒优选压制成约100mg重的片，且硬度为约4-5scu。该核芯占最终片重的10-45%。本专利技术的药物释放体系的肠衣层防止了该体系在离开胃之前进行释放。因此，在胃部停留时间的长短不会影响本专利技术的实施。由于该可溶蚀膜的非PH依赖特性，肠道PH的变化也不会影响本专利技术药物释放的开始。该可溶蚀聚合物层一旦被完全溶性，药物将在相当短的时间内被释放出来并在靶位一结肠处被吸收。附图说明图1描绘了说明本专利技术释放体系的释放机理的示意图。可采用任何常规方法制备该包括核和可溶蚀聚合物层的双基质片。例如，用适宜的片压机，可将一半的可溶蚀聚合物层基质颗粒放在模孔中，再把预先制备的核放在模孔中央。再将另一半可溶蚀聚合物层基质颗粒放在模孔里，然后以适当的压力，如2268kg进行压制。另一种方法是用Dri-Coata制片机采用压膜技术来制备双基质片。实际中用于本专利技术的纤维素醚衍生物的粘度是用适宜的Ubbelohde型粘度计测定的，如USPharmacopeia(USP)XXII&本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于单次口服施用的片剂，其组成如下：１）占片重１０－４５％的内核芯，它含有生物活性化合物和药物可接受的载体；２）包围着上述内核芯的可溶蚀聚合物层，其中所述可溶蚀聚合物层占片重的３０－８５％，且厚度为约２. ０ｍｍ至约３. ５ｍｍ，它 含有药物可接受的纤维素醚衍生物，该衍生物的粘度在２％ω／ω水溶液是３－１００ｃｐｓ。３）包围着上述可溶蚀聚合物层和核心的肠衣层，其中所述肠衣层占片重的５－２５％，厚度为约５０μｍ至约３００μｍ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W福亚普雷迪特，A雷尔卡，NH莎，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]