通过与一种５－羟色胺１Ａ受体拮抗剂联合给药可以加强氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停在增加５－羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，特别是５－羟色胺有效性方面的作用。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药理、医学和医用化学领域，并且提供了一种用于增加服用氟苯氧丙胺、芬拉可新(venlafaxine)、米那西兰(milnacipran)或度洛可赛停(duloxetine)的病人大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性的方法及组合物。在过去的二十多年中，药理科学一直集中于对人脑中含单胺的神经元的生理学研究。该领域中的发现一个接着一个，目前已揭示5-羟色胺、去甲肾上腺和多巴胺与脑中的大量受体发生作用，并控制或影响调节许多身体器官和功能的过程。特别是，发现5-羟色胺是在生理和心理功能中表现出的大量过程中的关键因素。或许最近在医用化学中最富戏剧性的发现是氟苯氧丙胺，一种5-羟色胺再摄取抑制剂，它可以非常有效地治疗抑郁症。作为一种再摄取抑制剂，它可以通过减少5-羟色胺摄取载体对5-羟色胺的摄取来增加突触中的5-羟色胺有效性。由于过量摄取引起的5-羟色胺神经元的功能障碍可引起抑郁症，以及其他中枢神系统病理状态。氟苯氧丙胺不仅对抑郁症特别有效，而且还可以有效地治疗许多其他疾病。下一代药物是度洛可赛停，它是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。目前正在对度洛可赛停对抑郁症和尿失禁的治疗进行后期临床试验，并且它是一种非常有效的药物。芬拉可新和米那西兰也是5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。尽管氟苯氧丙胺的主要活性是抑制5-羟色胺的再摄取，但脑中单胺级联反应将5-羟色胺与去甲肾上腺素和多巴胺联系在一起。因此，5-羟色胺含量的增加也可以引起去甲肾上腺素和多巴胺有效性的增加。同样，由度洛可赛停以及芬拉可新和米那西兰对5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的抑制，也增加了多巴胺的有效性。本专利技术提供了一种用于增加5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性的方法，这种增加即使与氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停引起的正常有效性增加相比还有所增加，该方法是通过这些药物的增效作用实现的。本专利技术提供了一种使选自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停中的第一组份在增加脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性方面的作用增强的方法，包括将第一组份与选自下面一组的第二组份联合给药，该第二组份由心得舒、WAY100135、螺环哌啶酮、心得乐、(S)-UH-301、环戊丁心安，心得安、tertatolol和下式化合物或其可药用盐组成 R1是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基;R2是H，C1-C4烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4烷基)-O-，(C1-C4烷基)-S(O)p-，或卤素;R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基 其中a和c分别是1-5，b是0-5，且(a+c)大于2;Z是直链或支链的C4-C10链烷基、链烯基或炔基;用C1-C4烷基或苯基随意取代的(C4-C8环烷基);下式的双环烷基 其中a和c分别是1-5，b是0-5，且(a+c)大于2;任意地苯基取代的C2-C10烷基，其中苯基可以被如前所定义的R2任意取代;或(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，其中T是-O-、-S-、-SO-或-SO2-;其中每个G分别是一个键或C1-C4亚烷基;X是-H，-COY，-CN，或C1-C4烷基;Y是-OH，-O-(C1-C4烷基)，或-NH2;Ra和Ra′分别是H或C1-C3烷基，或者Ra和Ra′与它们所连结的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;p是0、1或2;A是-O-，-S-，-NH-，或-NCH3-;和m是0、1、2或3。本专利技术还提供了药物组合物，它包括如上述定义的联合使用的第一组份和第二组份。而且，本专利技术提供了一种治疗因5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上素有效性降低引起或依赖性的病理状态的方法，它包括给需要这种治疗的病人施用一种含有第一组份和一种上述化合物的辅助治疗剂。本专利技术还提供了上述药物组合对第一组份化合物的增效作用，以及上述药物组合物在制备相同作用的药物中的应用。另外，还提供了该组合物用于治疗因5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺有效性降低引起的或依赖性的病理状态的用途，和制备具有这种作用的药物的应用。而且，本专利技术提供了一种实施上述辅助治疗方法的优选方式，其中第二种组份的给药方式可以提供该第二组份的基本恒定的血液浓度，该血液浓度足以提供基本恒定水平的对第一组份的增效作用。还提供了适用于实施本专利技术优选给药方式的组合物。本说明书中，除另有说明以外，所有温度是以摄氏温度描述的，以及所有量、量的比率和浓度是以重量单位描述的。氟苯氧丙胺，N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，是以其盐酸盐的形式出售的，并且是其两种对映体的外消旋混合物。美国专利4，314，081是关于该化合物的早期文献。Robertson等人报道了氟苯氧丙胺的R和S对映体的分离，并且指出它们作为5-羟色胺摄取抑制剂的活性彼此相似。本说明书中，所用词语“氟苯氧丙胺”是指任何酸加成盐或游离碱，并且包括R和S对映体的外消旋混合物或它们中的任何一种。度洛可赛停，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常是以盐酸盐和(+)对映体的形式给药。第一次报道见美国专利4，956，388，它指出了该药物的高效能。所用述语“度洛可赛停”在这里是指该分子的任何酸加成盐或游离碱。芬拉可新在现有技术中是已知的，并且美国专利4，761，501报道了它的合成方法以及它作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的活性。在该专利中芬拉可新即为化合物A。米那西兰(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯环丙烷甲酰胺)记载于美国专利4，478，836，该专利在其实施例4制备了米那西兰。该专利将该化合物描述为抗抑制药。Moret等人在Neuropharmocology24，1211-19(1985)中描述了其药理活性。已知度洛可赛停和氟苯氧丙胺以及其它第一组份增加5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的有效性，并且第二组份药物可增强该有价值活性。第二组份药物的共同特性是为5-羟色胺1A受体的拮抗剂。(S)-UH-301((S)-5-氟-8-羟基-2-二丙氨基-四氢化萘)对药理学家和药物化学家来说是熟知的。Hillver等人在J.Med.Chem.33，1541-44(1990)中报道了它的合成，而Moreau等人在BrainRes.Bull.29，901-04(1992)中提供了关于该化合物的值得参考的体内数据。心得舒(1-(1-甲基乙基)氨基-3--2-丙醇)公开于Brandstrom等人的美国专利3，466，325中，实施例5描述了该化合物的制备。WAY100135(N-(叔丁基)-3--2-苯丙酰胺)公开于Abou-Gharbia等人的美国专利4，988，814中，它教导了该化合物对5-HT1A受体有亲合性。Cliffe等人在J.Med.Chem.36，1509-10(1993)中指出该化合物是一种5-HT1A拮抗剂。螺环哌啶酮(8--1-苯基-1，3，8-三氮杂螺癸-4-酮)是一种公知的化合物，记载于美国专利3，155，669和3，155，670。Middlemiss等人在Neurosci.and Biobehav.Rev.16，75-82(1992)中指出了该化合物作为5-HT1A拮抗剂的活性。Tertatolol本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物在制备具有增效作用的药物中的应用，该药物可以使选自氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停中的第一组份在增加脑中５－羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性方面的作用增强，这种组合物是第一组份和选自心得舒、ＷＡＹ １００１３５、螺环哌啶酮、心得乐、（Ｓ）－ＵＨ－３０１、环戊丁心安、心得安、ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ及下式化合物或其可药用盐中的第二组份的组合＊＊＊ １其中Ａｒ是＊＊＊Ｒ↓［１］是任意在三个相邻碳原子之一上取代的甲基；Ｒ↓［２］是Ｈ，Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷基，三氟甲基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｏ－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－，或卤素；Ｒ↓［３］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或下式的双环烷基＊＊＊其中ａ和ｃ分别是１－５，ｂ是０－５ ，且（ａ＋ｃ）大于２；Ｚ是直链或支链的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］链烷基、链烯基或炔基；用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苯基随意取代的（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］环烷基）；下式的双环烷基＊＊＊其中ａ和ｃ分别是１－５，ｂ是是０－５，且（ａ＋ ｃ）大于２；任意的苯基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基，其中苯基可以被如前所定义的Ｒ↓［２］任意取代；或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基）－Ｔ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），其中Ｔ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－；其中 每个Ｇ分别是一个键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；Ｘ是－Ｈ，－ＣＯＹ，－ＣＮ，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｙ是－ＯＨ，－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），或－ＮＨ↓［２］；Ｒａ和Ｒａ′分别是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，或 者Ｒａ和Ｒａ′与它们所连结的碳原子一起形成一个Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基环；ｐ是０、１或２；Ａ是－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＨ－，或－ＮＣＨ↓［３］－；和ｍ是０、１、２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：王大维，JI奥奎沙，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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