含有蜡的缓释制剂制造技术

本发明专利技术公开缓释药物制剂，其中所述制剂包含缓释部分和速释部分，所述缓释部分包含活性药物成分和蜡。本发明专利技术还公开制备这样的缓释药物制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有蜡的缓释制剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年3月21日提交的美国临时专利申请61/070，332的优先权，所 述申请的公开内容援引加入本文。专利技术背景环丙沙星是对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性的广谱抗生素。环丙沙星的 杀菌活性是由对拓扑异构酶II (DNA促旋酶)和拓扑异构酶IV的抑制所引起的，所述拓扑 异构酶II和拓扑异构酶IV对于细菌DNA的复制、转录、修复和重组是必需的。Bayer Pharmaceuticals以商标名Cipro 禾Π Ciproxin 引入环丙沙星片剂。之后 在1991年引入Cipro 的静脉制剂。可以在超过100个国家获得Cipro ，且已批准其用于 14种类型的感染，尤其是尿道感染，例如急性单纯性膀胱炎、肾盂肾炎和慢性细菌性前列腺 炎。环丙沙星的缓释形式于2002年12月13日经FDA批准，并且以商标名Cipro XR 由Bayer !Pharmaceuticals销售。Cipro XR 片剂是包衣的双层片剂，其由速释层和溶蚀性 骨架(erosion-matrix)型的控释层组成。配制Cipro XR 片剂，使其在一段延长的时间释 放至少一些活性药物成分。大约有35%的剂量包含于所述速释组分中，而剩余的65%则包 含于缓释骨架中。Bayer生产的片剂包含两种类型的环丙沙星原料药(环丙沙星盐酸盐和环丙沙星 甜菜碱(碱))的组合。Cipro )(R 是以500mg或IOOOmg(环丙沙星相当量)的片剂强度 提供的。非活性成分为交聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、聚乙二醇、无水胶态二氧化硅 (silica colloidal anhydrate)、琥珀酸和二氧化钛。Cipro XR 片剂是椭圆形的接近白 色或微黄色的薄膜包衣片剂。在给药Cipro )(R 后的约1小时至约4小时之间获得环丙沙星的最大血浆浓度。 与经批准用于治疗单纯性尿道感染的250mg环丙沙星的速释疗法相比，每日一次500mg Cipro )(R 的Cmax更高，而M小时的曲线下面积相等。此外，药代动力学研究结果表明，可 以将Cipro )(R 与食物一同给药或者不与食物一同给药(例如在空腹条件下的高脂肪和低 脂肪膳食)。美国专利公开2006/0275367描述了水溶性差的药物的缓释制剂。美国专利6，039，974描述了双层片剂组合物，其在第一层中包含解充血药、巴西 棕榈蜡和抗粘剂；并在第二层中包含抗组胺药。该专利公开了第一层中的大量的巴西棕榈 蜡(59%至81%)和较低量的API。仍然需要生产生物等效于可商购剂型或USP剂型(例如CiprdR )的API的缓 释制剂。专利技术概述依照本专利技术已公开缓释制剂，其包含缓释部分和速释部分，其中所述缓释部分包 含活性药物成分和/或其盐、溶剂合物或水合物(在下文中称为“API”)，以及至少一种蜡 系或蜡质材料(下文中称为“蜡”)。术语“蜡”意图指脂肪酸、脂肪酸酯衍生物、高级醇、高4级醇酯衍生物以及如本文所述的其它物质。依照本专利技术的另一实施方案，所述蜡选自高级脂肪酸、高级脂肪酸酯衍生物、高级 醇和高级醇衍生物。依照本专利技术的另一实施方案，所述蜡选自巴西棕榈蜡、白蜡、蜂蜡、单硬 脂酸甘油酯、油酸甘油酯、石蜡和鲸蜡。依照另一实施方案，蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的约2重量％ w/w 至约40重量％ w/w。依照本专利技术的另一实施方案，蜡在所述缓释部分中的量为所述缓释部 分的约4重量％ w/w至约30重量％ w/w。依照本专利技术的另一实施方案，蜡在所述缓释部分 中的量为所述缓释部分的约6重量％ w/w至约23重量％ w/w。依照本专利技术的另一实施方案，所述API是水溶性游离碱和/或盐(包括不溶性游 离碱的可溶性盐)。依照本专利技术的另一实施方案，所述缓释部分中的API选自普萘洛尔、酒 石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、加兰他敏、安非他酮、地尔硫卓、奥昔布宁、氢氯噻嗪、二甲 双胍、多巴胺(opamine)、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、柔红霉素、长春花生物碱、塞 替利嗪、文拉法辛、阿片样镇痛药、茶碱、维拉帕米、氨氯地平、托莫西汀、佐匹克隆、曲马多、 噻吗洛尔、曲司氯铵(trospium)、普拉克索，以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物。依照本专利技术的另一实施方案，所述API在所述缓释部分中的量为所述缓释部分的 约5重量％ w/w至约75重量％ w/w。依照本专利技术的另一实施方案，所述缓释部分包含所述 API的游离碱和盐的混合物。依照本专利技术的另一实施方案，所述缓释部分还包含其它骨架形成组分。所述骨架 形成组分可以选自例如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸和山嵛酸。依 照本专利技术的另一实施方案，所述骨架形成组分选自琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、天冬氨 酸、谷氨酸、葡糖酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、亲水聚合物、聚乙二醇、PH依赖型丙烯酸 酯聚合物或共聚物，以及造孔剂。依照本专利技术的另一实施方案，所述缓释部分包含一种或多种添加剂。在一实施方 案中，将磷酸氢钙(其可以选自例如二水合物形式或无水形式)用作所述制剂的缓释部分 的骨架的不溶性填料。磷酸氢钙的量一般为所述缓释部分的约3重量％ w/w至约30重量％ Wi在另一实施方案中，将淀粉或微晶纤维素用作不溶性填料。依照本专利技术的另一实施方案，所述速释部分包含API，其可以与所述缓释部分中的 API相同或不同。所述API可以是游离碱、盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物。在另一 实施方案中，所述API是作为游离碱和盐的混合物而存在。依照本专利技术的另一实施方案，所 述API在所述速释部分中的量为所述速释部分的约5重量％ w/w至约80重量％ w/w。依照本专利技术的另一实施方案，将缓释部分和速释部分在片剂、双层片剂、胶囊剂或 任意其它适合的剂型(下文中称为“剂型”)中结合。依照本专利技术的另一实施方案，所述缓 释部分在所述剂型中的量为约9 1至约1 9。依照本专利技术的另一实施方案，在约1小时后释放了所述制剂中的约5%至约75% 的API，并且在约6小时后释放了所述制剂中的约25%至约100%的API。依照本专利技术的另一实施方案，空腹条件下的峰值浓度与进食条件下的峰值浓度的 比值为约0.8至约1.2。依照本专利技术的另一实施方案，空腹条件下的曲线下面积与进食条件下的曲线下面5积的比值为约0.8至约1.2。本专利技术的另一方面在于缓释药物制剂，其包含缓释部分和速释部分，其中所述缓 释部分包含环丙沙星、其盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物(下文中称为“环丙沙 星”)，以及至少一种蜡。依照本专利技术的另一实施方案，所述蜡是巴西棕榈蜡。所述缓释部分 还可以包含其它骨架形成组分。依照本专利技术的另一实施方案，所述速释部分还包含环丙沙 星、其盐、溶剂合物或水合物、或它们的混合物。依照本专利技术的另一实施方案，所述速释部分 选自与所述缓释部分中的API不同的API，即所述速释部分中的API不同于环丙沙星。依照 本专利技术的另一实施方案，所述缓释部分还包含硬脂酸。本专利技术的另一方面在于药物制剂，其包含缓释部分和速释部分，所述缓释部分包 含API和蜡，所述蜡的量低于所述缓释部分的约50重量％。在一实施方案中，所述缓释部 分中的API是环丙沙星。所述速释部分中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓释药物制剂，其包含缓释部分和速释部分，所述缓释部分包含：（ａ）活性药物成分（ＡＰＩ），以及（ｂ）占所述缓释部分的约２重量％至约４０重量％的量的蜡。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：SC沙塔尔耶，P巴特，GA雷德尔曼，DJ瓦尔戈，W阿迪克斯，
申请(专利权)人：米兰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]