治疗骨质疏松症的方法和组合物技术

用于治疗患有骨质疏松病人的骨质疏松症的两种药物结合药物，包括 （ａ）能够降低组织液或尿液酸性的可药用的碱化钾盐，所述碱性钾盐选自碳酸氢钾和在体内可碱化的羧酸钾盐；和 （ｂ）对骨质疏松治疗有效的雌激素，其量为少至其标准推荐量的１／１０； 碱化钾盐以下述量存在：该用量使得结合药物比单独施用相同量所述雌激素治疗骨质疏松时实质上更有效。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1989年10月17日提出的申请号为420,597专利申请，1992年11月15日授权的美国专利5,171,583的接续，其中上述专利是1988年10月21日提出的申请号为260,856，现已放弃的专利申请书的接续。本专利技术涉及一种新的治疗人类骨质疏松症的方法，更具体地讲，包括利用碱性钾盐和对此类治疗有效的雌激素结合给药治疗骨质疏松症的方法和组合物，该结合给药能够降低通常雌激素治疗骨质疏松所伴随的健康危险和副作用。骨质疏松病是一种骨代谢疾病，其特征病理上表现为骨数量绝对减少，临床上表现为骨折敏感性增强。Riggs等，N，Engl.J.Med.(1986)，3141676；Rusbach等，Textbook ofEndocrinology，Ed(s)Williams，(1981)，p.922；Riggs，Cecil Textbook of Medicine，Ed(s)Wyngaarden等，(1985)，p.1456；Riggs等，Am.J.Med.，(1983)，75899。已有几类生化标记一同被考虑用于诊断骨质疏松的病人，或者用于研究治疗骨质疏松的效力。例如，尿羟基脯氨酸排泄率被广泛用作骨吸收的标记。Klein等Metabolism 2，Vol.13，No.3，March 1964，272-285；Charles等，J.Clin.Invest.，Vol，76，December 1985 2254-2258；以及Deacon等，Clin.Chim.Acta.，1987，297-306.Pyridinoline和Deoxy-Pyridinoline为骨中存在的两种胶原交联物，它们可在尿中检测到，同样也可作为骨吸收的标记。Robins，等，European Journal of Clinical Investigation(1991)，21310-315.血清骨蛋白的浓度用作骨形成率的生化标记。骨蛋白是骨形成过程中由骨形成细胞(成骨细胞)合成的有机骨基质的膜内在蛋白。少量新合成的骨钙蛋白逸入循环系统，因而提供了骨形成率的血标记。骨钙蛋白的浓度随着骨形成率的增加而增加，随着骨形成率的降低而降低。Broun等，TheLancet，May 19，1984，p.1091，″Serum Bone GLA-Pro-teinA Specific Marker For Bone Formation in Post-menopausal Osteoporosis″。骨吸收/骨形成的另一反映为和磷平衡的变化(阳性或阴性)，这种变化通过测量总排泄量(粪便和尿)与规定食物或磷离子的吸入量间的差别来测定。(当总排泄量少于规定食物的吸入量时这种平衡为阳性)。对于绝经后的妇女，雌激素不足已被确定为骨质疏松的主要素因性因素。已有报告称长期雌激素替代疗法可能引起绝经后妇女骨质疏松更加严重。Johansen，等(1990)Metabolism Vol.39，No.11，pp.1122-1126；Ettinger，Ob-stetrics & Gynecology，(1988)，72125-175Ettinger等，Annals of Internal Medicine(1985)，102319-324。已被FDA批准且对骨质疏松的防治或治疗有效的雌激素的最小剂量为0.625mg结合雌激素，或其它雌激素的等效剂量。然而，长期以这种水平服用雌激素会造成严重的健康危害。三组独立的研究已表明绝经后的妇女以上述剂量水平长期服用外原雌激素患子宫内膜癌的危险性增大。Siel，等(1975)New England Journal of Medicine，2931167-1170；Smith等(1975)New England Journal ofMedicine，2931164-1167；Mack等(1976)New EnglandJournal of Medicine，2941262-1267。这三组研究报道了雌激素使用者患子宫内膜癌的危险性大于不服用者4.5至13.9倍。这种危险性仿佛既与治疗的持续时间有关，Ziel等，同前，又与雌激素的剂量有关，Mack等，同前。除证明的雌激素疗法中子宫内膜癌的危险性外，至少还有一种研究表明绝经后的妇女服用雌激素有增大患乳房癌的危险性。New England Journal of Medicine(1974)29015-19。还有报告报道了绝经后接受雌激素的妇女患外科性固定胆囊疾病的危险性增加二至三倍。同前。此外，接受雌激素治疗的绝经妇女患血栓栓塞和血栓血管疾病和高血压的危险性增加。Pfeffer等，(1976)Am.J.Epidemiology103445-456。因而，在有效治疗骨质疏松需要的剂量水平下，雌激素可能造成严重的健康危害和副作用。一类研究表明将孕激素结合到雌激素替代疗法中能提供免患雌激素诱发的子宫内膜癌的保护作用并可以改进骨代谢。Williams等(1990)Am.J.Obstet.Gynecol.，Vol.162，pp.438-446。然而，促孕剂的加入能引起副作用的高发生率，这些副作用包括每月一次出血及经前症状。同前。尽管上述研究表明这些副作用可通过下述给药方式减缓与接序周期方式给用雌激素和孕激素相反采用持续每日方式与雌激素结合给用孕激素的施药。但上述研究表明65个接受持续剂量雌激素和孕激素剂量的病人中有3人生长有子宫内膜息肉。同前。另一研究，Ettinger，(1988)，Obstetrics & Gynecology72125-175，建议通过增大病人的钙吸入量到至少1500mg/天，钭用于治疗骨质疏松的雌激素的通常剂量，即约0.6mg上述结合雌激素减少一半。然而，该研究暗示即使雌激素通常剂量的一半也很有可能引起月经出血以及其它不需要的副使用。1992年10月15日授权的美国专利5,171,583(该申请的内容可列于本文中作为参考)公开了对害有或患有骨质疏松症病人的骨质疏松症的改善或治疗方法，包括给用含有治疗或预防有效量的可药用的碱化钾盐混合物的组合物。其中公开的碱化钾盐的有效剂量为40-400mmoles/70kg病人体重/天，优选40-250mmdes/70kg/天。本专利技术的目的之一是提供一种比单独使用雌激素治疗更有效的治疗骨质疏松的方法和组合物。本专利技术的另一目的是提供一种治疗骨质疏松的方法和组合物，它能减轻要不则消除用雌激素治疗所伴随产生的危害和副作用。本专利技术涉及一种新的改善或治疗害有或患有骨质疏松症病人的骨质疏松的方法，该方法包括给用下列活性成分的组合物(a)可药用的碱化钾盐，该盐可产生羟基离子并因而能降低组织液或尿液的酸性(通过增强碱性)，且所述盐选自碳酸氢钾和能在体内转化(燃烧)成碳酸氢盐并因此可碱化的羧酸的钾盐；和(b)对骨质疏松的治疗有效的雌激素，所述雌激素可以以小至其正常推荐剂量的1/10的量，优选以约1/10正常推荐剂量至推荐剂量或更大量的剂量给药；碱化钾以下述量给药该剂量能使两种药物的结合给药实质上更有效，通常比用相同量的雌激素单独给药治疗骨质疏松时更有效10％至高达50％，或者更高。本专利技术可药用的碱化钾盐与雌激素的结合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·柯蒂斯·莫里斯Jr，安东尼·塞巴斯蒂安，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：