制备二氢-2,3-苯并二氮杂衍生物立体有择方法和中间体技术

本发明专利技术公开了立体有择地制备用作ＡＭＰＡ受体拮抗剂的Ｎ－取代的二氢－２，３－苯并二氮杂＊类化合物的方法，以及在该方法中所用的新的中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成某些二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的新方法以及特别地应用以高对映体纯度和产率制备这些化合物的方法。本专利技术还涉及在该方法中使用的中间体。美国专利4,835,152公开了具有中枢神经系统作用的化合物1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂。欧洲专利申请公开号EP-A1-0492485公开了也具有中枢神经系统作用特别是具有肌肉松弛和抗惊厥活性的2，3-苯并二氮杂衍生物和其他二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物。EP-A1-0492485公开的化合物用通式(A)表示 其中Ra表示C1-6脂族酰基，它可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷子基、邻苯二甲酰亚氨基或苯基，或被一个或多个卤原子任意取代；或Ra为苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子之间存在双键时，Ra不存在；R1表示氢，或当N(3)和C(4)原子之间存在双键时，R1不存在；R2表示C1-3烷基；或R1和R2一起表示亚甲基和在N(3)和C(4)原子之间不存在双键；R3表示氢或C1-4脂族酰基；R4表示氢；可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷子基、邻苯二甲酰亚氨基或苯基，或被一个或多个卤原子任意取代的C1-6脂族酰基；以及苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；虚线表示任选存在的价键，其条件是当R3和R4均表示氢时在N(3)和C(4)原子之间不存在双键。国际专利申请公开号WO92/11262也公开了具有中枢神经系统作用特别是抗抑郁作用和/或抗帕金森神经机能障碍作用的某些二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物。这些化合物可用上述通式(A)表示，式(A)中R1表示氢、R2表示甲基、Ra表示氢或可被羧基或C2-5烷氧羰基任意取代的C1-4烷基，R3表示氢以及R4表示脂族C1-6酰基、苯甲酰基或苯基乙酰基。现已知在US 4,853,152、EP-A1-0492485和WO92/11262中公开的化合物为哺乳动物中枢神经系统中AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)类受体的有效拮抗剂，它们可有效地广泛用作神经保护剂特别是用作抗惊厥药，因此它们可用于治疗癫痫、大脑局部缺血、脑和脊柱创伤、癫痫状态、帕金森综合症和肌萎缩性脊髓侧索硬化。在US 4,835,152、EP-A1-0492485和WO 92/11262中公开的二氢-2，3-苯并二氮杂类化合物在4位具有不对称中心。现已知(R)对映体如(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-二氧杂环戊烷并苯并二氮杂(也称为(R)-1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂)比(S)对映体更为有效。US 4,835,152、EP-A1-0492485和WO 92/11262公开了制备二氢-2，3-苯并二氮杂类化合物的合成路线，在这些路线中，用无机或有机-无机的和/或配合的金属氢化物如硼氢化钠选择性还原相应的2，3-苯并二氮杂化合物，形成二氢-2，3-苯并二氮杂环，如果需要的话接着分离出光学活性形式。现已发现一种巧妙的立体有择合成法可用于制备在US4,835,152、EP-A1-0492485、WO 92/11262中公开的二氢-2，3-苯并二氮杂类化合物和某些其他的二氢-2，3-苯并二氮杂类化合物的(R)对映体。本专利技术提供了制备具有通式(I)的化合物的方法 其中R为氢或C1-C10烷基；X为氢、C1-C10烷基、酰基、芳基或羧基，或其取代的衍生基团。在该方法中制得了新的且非显而易见的中间体化合物，它们使标题化合物的合成更有效。所公开的一些新的中间体包括半缩酮和腙化合物 其中Z表示离去原子或基团如甲磺酸酯基团。值得注意的是本说明书中R和X部分的定义都是相同的。因此，本专利技术的一个目的是提供制备二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的新的立体有择方法。本专利技术的另一目的是提供制备二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的有效且经济的方法，因为与以前公开的方法相比，本方法用较少的步骤和较少的废料获得高产率和高对映体纯度。本专利技术的另一目的是提供在合成二氢-2，3-苯并二氮杂过程中制得的新的中间体化合物。本专利技术的其他目的在阅读了下面的描述后将显而易见。本专利技术一方面提供了制备具有通式(I)的化合物或其可药用盐的方法 其中R为氢或C1-C10烷基；以及X为氢、C1-C10烷基、酰基、芳基、羧基或其取代的衍生基团，或保护基，该方法包括环化具有通式(VIII)的化合物， 其中Z表示离去原子或基团，得到具有通式(I)的化合物，随后，如果需要的话，将式I化合物转化为另一式I化合物和/或制成可药用盐。现已发现按本专利技术的方法可高产率和高对映体纯度制得式(I)化合物。本文所用的术语“C1-C10烷基”表示具有一至十个碳原子的直链或支链烷基。典型的直链或支链C1-C10烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基等。术语“C1-C10烷基”包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。术语“芳基”表示芳族基团如苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基以及多环芳族基团如萘基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、芴基、蒽基和菲基。术语“取代的芳基”表示被一个或多个基因取代的芳基，所述基团选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羧基、乙酰基、甲酰基、羧基甲基、羟甲基、氨基、氨基甲基或三氟甲基。取代的芳基的实例包括4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(异丙基)苯基、4-环戊基苯基、4-(叔丁基)苯基、4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-碘苯基、6-溴萘基、3，4-(亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基和1，2，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘基。术语“酰基”表示与羰基连接的氢、C1-C6烷基或杂原子(例如氮，为酰氨基)。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和脲基。在整个说明书的通式中所用的“Aryl”表示未取代的或取代的芳基。有用的芳基的实例为对硝基苯基、对氨基苯基和对(保护的氨基)苯基如对(C1-C6链烷酰氨基)苯基例如对乙酰氨基苯基。合适的保护基的实例可在McOmie，Protective Groups in OrganicChemistry，Phenum Press，N.Y.1973和Greene&Wutz，Protecting Groups in Organic Synthesis，2d，ed.，John Wjley&Sons，N.Y.，1991中找到。R优选表示C1-C3烷基，例如甲基。有用的X实例为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基和甲基氨基甲酰基。X优选表示可被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、吡咯烷子基、邻苯二甲酰亚氨基或苯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有通式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，以及 Ｘ为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、酰基、芳基、羧基或其取代的衍生基团或保护基， 该方法包括环化具有通式（Ⅷ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅷ） 其中Ｚ表示离去原子或基团， 得到具有通式（Ⅰ）的化合物，随后，如果需要的话，将式Ⅰ化合物转化为另一式Ⅰ化合物和／或制得可药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BA安德逊，MM汉森，JT文森齐，DL瓦里，小MJ兹米祖斯基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]