氧代吡啶基喹喔啉衍生物及含有它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 下式Ⅰ表示的氧代吡啶基喹喔啉衍生物或其药学上可接受的盐： 式Ⅰ中的各基团的定义参见说明书。 这些衍生物可作为对ＮＭＤＡ受体和ＡＭＰＡ受体二者的拮抗剂，因此它们可作为由结合受体的兴奋性氨基酸引起的神经疾病的有效治疗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对中枢神经元谷氨酸受体特别是NMDA受体和AMPA受体具有拮抗作用的氧代吡啶基喹喔啉衍生物。氨基酸如L-谷氨酸和L-天冬氨酸是激活中枢神经系统(CNS)中的神经元必不可少的神经递质，然而在神经元周围这些兴奋性氨基酸的过分累积被认为会诱导神经元的过度兴奋，从而引起神经疾病如帕金森神经机能障碍、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和癫痫，以及局部缺血之后产生的精神迟钝和少动症、缺氧症、低血糖或头和脊髓创伤(参见Mc Geer等人，Nature，263，517-519(1976)；Simon等人，Science，226，850-852(1984)；Wieloch，Science，230，681-683(1985)；Faden等人，Science，244，798-800(1989)；Turski等人，Nature，349，414-418(1991))。已知上述兴奋性氨基酸通过神经元上的谷氨酸受体作用于CNS.因此，竞争性地抑制兴奋性氨基酸与这些受体结合的化合物被认为可有效地用作上述疾病和病症的治疗剂如抗癫痫剂、局部缺血脑病预防剂、和抗帕金森神经机能障碍剂。日本公开专利号6-25294，6-239747和6-228112(Yamanouchi Pharmaceutical CO.，Ltd).Wo93/8173(SCHERING)、EP5725852A1(BASF)等报道了谷氨酸受体产生的重要作用。谷氨酸受体分为两类，即离子通道型和代谢型。根据其对于激动剂结合的选择性，离子通道型又可分为三类，称为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸(AMPA)受体和红藻氨酸受体。NMDA受体可被激动剂如NMDA和鹅膏蕈氨酸选择性地激活。NMDA受体的过度兴奋使大量钙离子流入神经元。这被认为是神经元死亡的原因之一。到目前为止。已知D-2-氨基-5-磷酸戊酸酯(D-AP5)和3-丙基-1-磷酸酯(CPP)等可作为选择性结合NMDA受体的拮抗剂。AMPA受体可被激动剂如AMPA、谷氨酸和使君子氨酸选择性地激活。已经研制出各种喹喔啉衍生物作为AMPA受体的拮抗剂。这些衍生物的实例包括6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮(DNQX)(Ferrosan)，6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮(CNQX)，2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉(NBQX)(Ferrosan)和6-咪唑基-7-硝基喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮(YM900)(YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd)。一些衍生物已被报道在Honore等人，Science，241，701-703(1988)； Sheardown等人，Eur，J.pharmacol.，174，197-204(1989)，PCT公开号W092-07847(1992.5.14公开)以及日本公开专利号63-83074，63-258466，1-153680，2-48578，2-221263和2-221264中。NMDA受体具有通过甘氨酸结合的变构象部位以及识别上述激动剂的部位。已知甘氨酸结合变构象部位可显著地提高NMDA受体的作用。最近几年，可与甘氨酸结合部位结合并使NMDA受体产生变构作用的拮抗剂或调节剂的开发引起了普遍的关注。甘氨酸结合部位的拮抗剂的实例包括5，7-二氯犬尿烯酸HA966(Eur.J.Pharmacol.，151，161-163(1988))。已经证实上述DNQX和CNQX对NMDA受体的甘氨酸结合部位以及对AMPA受体具有拮抗作用(Birch等人，Eur.J.Pharmacol.，156，177-180(1988)；Drejer等人，Neurosci.Lett.，98，333-338(1989)；Sheardown等人，Science，247，571-574(1990))。也已知二氧代四氢喹啉对甘氨酸结合部位和AMPA受体二者均具有拮抗作用。通常，这些化合物对NMDA受体和AMPA受体之一具有有效的拮抗作用，而不能同时对两种受体具有有效活性(Larsen等人，EXCITATORY AMINO ACID RECEPTORS，第11章，ELLIS HORWOOD出版(1992))。因为这些化合物难以传入脑中所以它们不能作为中枢神经素投入实际使用。通过保护神经元免于由兴奋性氨基酸引起的死亡或变性而用作上述疾病和病症有效治疗剂的化合物作为拮抗剂需要对NMDA受体和AMPA受体二者均具有有效的作用(Mosinger等人，Exp.Neurol.，113，10-17(1991))。因此要求化合物对NMDA受体和AMPA受体二者均具有显著的拮抗活性。本专利技术提供了下式I表示的氧代吡啶基喹喔啉衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢、卤素、硝基或三卤代甲基；R2为氢、卤素、硝基、氰基、三卤代甲基、氨基甲酰基、被低级烷基取代的氨基甲酰基、氨磺酰基或被低级烷基取的氨磺酰基；R3为氢、硝基或卤素；R4为氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基或取代的低级环烷基；R5为独立地选自卤素、硝基、氰基、低级烷基、氨基甲酰基和被低级烷基取代的氨基甲酰基的取代基； n为0-4的整数。在本专利技术的一个实施方案中，式I中的R1和R3独立地为氢或硝基；R2为卤素、硝基、氰基、三卤代甲基、氨基甲酰基、被低级烷基取代的氨基甲酰基、氨磺酰基或被低级烷基取代的氨磺酰基；R4为氢或低级烷基；R5为独立地选自卤素、硝基和低级烷基的取代基；n为0-4的整数。在本专利技术的另一实施方案中，式I中的R1和R3各自为氢；R2为卤素、硝基、氰基或三卤代甲基；R4为氢或低级烷基；R5为独立地选自卤素和硝基的取代基；n为0-4的整数。在本专利技术的另一实施方案中，式I中的n为0。在本专利技术的另一实施方案中，式I中的R1、R3和R4独立地为氢；R2为硝基。本专利技术的药物组合物包括下式I表示的氧代吡啶基喹喔啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份 其中R1为氢、卤素、硝基或三卤代甲基； R2为氢、卤素、硝基、氰基、三卤代甲基、氨基甲酰基、被低级烷基取代的氨基甲酰基、氨磺酰基或被低级烷基取代的氨磺酰基；R3为氢、硝基或卤素；R4为氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基或取代的低级环烷基；R5为独立地选自卤素、硝基、氰基、低级烷基、氨基甲酰基和被低级烷基取代的氨基甲酰基的取代基； n为0-4的整数。在本专利技术的一个实施方案中，上述药物组合物用于竞争性地抑制由兴奋性氨基酸引起的神经元的过度兴奋。在本专利技术的另一实施方案中，上述药物组合物对谷氨酸受体具有拮抗活性。在本专利技术的另一实施方案中，上述药物组合物用于治疗由兴奋性氨基酸引起的神经元的过度兴奋而造成的神经疾病。在本专利技术的另一实施方案中，神经疾病是至少一种选自帕金森神经机能障碍、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和癫痫。根据本专利技术的另一方面，竞争性地抑制由兴奋性氨基酸引起的神经元的过度兴奋的方法包括体内施用治疗有效量的上述化合物。因此，本文描述的专利技术可能具有下列优点(1)提供了对存在于CNS中的NMDA受体的甘氨酸结合部位和AMPA受体具有显著拮抗活性的喹喔啉衍生物；(2)提供了用于竞争性地抑制由兴奋性氨基酸引起本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ表示的氧代吡啶基喹喔啉衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢、卤素、硝基或三卤代甲基；Ｒ↑［２］为氢、卤素、硝基、氰基、三卤代甲基、氨基甲酰基、被低级烷基取代的氨基甲酰基、氨磺酰基或被低级烷基取代的氨磺酰 基；Ｒ↑［３］为氢、硝基或卤素；Ｒ↑［４］为氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级环烷基或取代的低级环烷基；Ｒ↑［５］为独立地选自卤素、硝基、氰基、低级烷基、氨基甲酰基和被低级烷基取代的氨基甲酰基的取代基；ｎ为０－４的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高田进，长命信雄，足立诚，永业正美，川崎和夫，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]