分子式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中的Ｒ↓［３］、Ｒ↓［６ａ］的Ｒ↓［８］是相同或不同的，且各自代表Ｒ↓［１－８］烷基，该基团是无支链或有支链的，是取代的或未取代的，取代基为ＯＨ，烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，＝ＮＯＨ，－ＮＯＣＯＮＨ↓［２］或＝Ｏ；Ｃ↓［３－８］环烷基，该基团是未取代或被取代的，取代基是ＯＨ，烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，＝ＮＯＨ，＝ＮＯＣＯＮＨ↓［２］或＝Ｏ；Ｃ↓［４－８］环烷基烷基，其中环烷基部分是未取代或取代的，取代基是ＯＨ，烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，＝ＮＯＨ，＝ＮＯＣＯＮＨ↓［２］或＝Ｏ；芳基，该基团是未取代或取代的，取代基是Ｃｌ，ＮＨ↓［２］，烷氨基，二烷基氨基酰氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基酰氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］二烷基酰基，ＯＨ，烷氧基，Ｃ＝ＮＯＨ，Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ↓［２］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，苯基或苄基；芳烷基（Ｃ↓［１－４］），杂环基；杂环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）和杂芳基；Ｒ↓［６ｂ］代表Ｈ或Ｒ↓［６ａ］，或者Ｒ↓［６ｂ］，与Ｎ和Ｒ↓［６ａ］一起形成一个Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］的环，该环含１到３个氮原子，零到２个氧原子，０到２个硫原子，任意地经羟基，烷氧基，ＣＯ↓［２］Ｈ，ＣＯＮＨ↓［２］，＝ＮＯＨ，＝ＮＯＣＯＮＨ↓［２］，＝Ｏ取代过的；而且，当芳基是苯基或萘基时，杂环基是５，６或７员环，它包含１至３个氮原子，０到２个氧原子，０至２个硫原子且在该环的碳或氮上可如芳基而被取代； 或者是一种上述化合物的药物上可被接受的盐，其前提是，当Ｒ↑［３］是末取代的苄基，Ｒ↓［６ａ］是甲基或异丙基，并且Ｒ↓［６ｂ］是氢原子或Ｒ↓［３］，Ｒ↓［６ａ］和Ｒ↓［６ｂ］都是甲基，Ｒ↓［８］不是氢原子。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及嘌呤衍生物、这类衍生物的制备方法、含这类衍生物的药物组合物及其在医学上的使用。尤其是，本专利技术涉及具有支气管和气管松弛和/或消炎活性的3-取代和3，8-二取代6-氨基嘌呤衍生物。本专利技术也涉及这些嘌呤衍生物的前体化合物异鸟嘌呤和二硫代黄嘌呤，以及含这类化合物的药物组合物和它们的应用。环核苷酸磷酸二脂酶(PDEs)作为止喘药的分子靶已受到重大关注。环3，5＇-腺苷一磷酸(cAMP)和环3＇，5＇-鸟嘌呤一磷酸(cGMP)是已知的传递细胞对众多激素、神经传递质和自体有效物质的功能性响应的第二信使。至少两种治疗上的重要效应可能是磷酸二脂酶的抑制作用引起的，导致哮喘病理生理学的关键细胞中的细胞内的3＇，5＇-腺甘-磷酸(cAMP)或3＇，5＇-鸟嘌呤-磷酸(cGMP)的增加。这类化合物使平滑肌松弛(导致支气管扩张)，具有消炎活性。已经知道，存在多种性质截然不同的PDE同功酶，这类酶在它们的细胞分布方面有差异。已经合成出对一种或另一种同功酶具有显著程度的选择性的多种抑制剂。曾经详尽地论述过同功酶-选择性抑制剂的结构-活性相互关系(SAR)，例如，Theodore J.Torphy等的论文“治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂”，药物新闻及展望杂志(Drag News & Prospec-tives)6(4)1993年5月，203—214页)。按照PDE酶对cAMP和cGMP的水解特异性、根据这类酶对钙、钙调节蛋白或cGMP的调节作用和灵敏度，依据这类酶被各种化合物的选择性抑制作用，PDE酶可被分成五类。PDE I可被Ca2+/钙调节蛋白所刺激。PDE II是受cGMP刺激的，存在于心脏和肾上腺中。PDE III是受cGMP抑制的，并且具有正向影响肌肉收缩力的活性。PDE IV是cAMP特异的，具有气道松弛作用、消炎、抗抑制活性。PDE V对调节血管平滑肌中cGMP含量起重要作用，因此PDE V抑制剂可能具有心血管活性。虽然提供PDE III抑制作用的大量结构活性之间相互关系的研究得到了一些化合物，然而PDE IV结构类型的成员相对地讲很有限。先前曾经指出过，如欧洲专利EP-A-0256692中所述的3，8-二取代的6-二硫代黄嘌呤衍生物，与相应的黄嘌呤衍生物比较，能增强支气管扩张和消炎活性。将这类6-硫代黄嘌呤衍生物转化到相对应的异鸟嘌呤，能实质性地降低支气管扩张和消炎活性。PDE IV(而且有可能PDE V)存在于哮喘的所有主要的炎症细胞中，这些细胞包括嗜酸性细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。PDE IV抑制作用可引起细胞活性的下调，并且松弛支气管和气管的平滑肌细胞。另一方面，在心肌中存在PDE III，对PDE III抑制作用可提高心脏收缩力和心脏收缩率。这些作用对消炎来讲是不希望的副效应。茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)是一种非选择性PDE抑制剂，既抑制PDE III，又抑制PDE IV，既造成所希望的止喘效应，又造成不希望的心血管刺激作用。由于PDE同功酶之间存在这种众所周知的截然不同性质，用茶碱治疗时，伴随着消炎和支气管扩张的良机，不存在相关的众多副效应，这是显而易见的，在过去十年内，许多西方国家因哮喘引起的发病率和死亡率提高，这就迫使在临床上强调这种疾病的炎症特性，吸入甾族化合物的好处。显然，选择性PDE IV抑制剂比茶碱应当更有效，副效应不多。因此，曾经尝试寻找具有更强选择性并且能提高PDE IV抑制作用的新型化合物。使人感到惊奇的是，本专利技术者发现，当将3和3，8-二取代硫代次黄嘌呤，它们本身通常即使对任何活性的话也是显得微不足道的，作类似物转换成为相对应的嘌呤类衍生物时，则可与EP-A-0256692的6-硫代黄嘌呤衍生物相比，或者在某些场合下，具有更强的活性。在J.Org.Chem.，55，5761—5766(1990)中报道过3-甲基-6-二甲基氨基-3H-嘌呤，3-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤和3-苄基-6-异丙基氨基-3H-嘌呤的制备法。曾披露这类化合物无生物活性。因此，本专利技术的首要目标是提供对PDE IV有效抑制的新型化合物。本专利技术的第二目标是提供既是对PDE IV的有效抑制又是对PDE III抑制较少的抑制剂的新型化合物。本专利技术的第三目标是提供合成本专利技术的新型化合物的一种方法。本专利技术的第四目标是提供治疗需要PDE IV抑制的患者一种方法。本专利技术的第五目标是提供治疗处于疾病状态的哺乳动物的一种方法，这类疾病选自包括哮喘、变态反应、炎症、抑郁、痴呆等具有异常高的促细胞分裂素(诸如肿瘤坏死因子)的生理水平相关的病态组成的一类疾病。基于上述目标以及待考虑的目标，本专利技术部分涉及具有支气管扩张和/或消炎活性的一组新型3-取代和3，8-二取代6-氨基嘌呤衍生物。因此，本专利技术提供了式(I)的化合物 其中R3、R6a和R8是相同或不同的，每个基团代表H或C1-8烷基，这种烷基是无支链或有支链的，是未取代的或由OH、烷氧基、CO2H、＝NOH、＝NOCONH2或＝O取代的；C3-8环烷基，该基团是未取代的或由OH、烷氧基、卤素、卤代烷基、CO2h、＝NOH、＝NOCONH2或＝O所取代；C4—C8环烷基烷基，其中环烷基部分是未取代过的或被一个或多个OH、烷氧基、CO2H、＝NOH、＝NOCONH2或＝O所取代；芳基，该基团是未取代的或被下述一个或多个基团所取代Cl、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、C1—C8烷基酰氨基、C1—C3烷基酰氨基、OH、烷氧基、C＝NOH、C＝NOCONH2、C1—C3烷基、苯基或苄基；芳烷基(C1—C4)、杂环；杂环烷基(C1—C4)；杂芳基；R6b代表H或R6n，或者R6b，N和R6a一起形成C3—C8的环，其中包括1到3个氮原子，零到2个氧原子，0到2个硫原子，任意地取代有烷氧基，CO2H，CONH2，＝NOH，＝NOCONH2，＝O；当芳基是苯基或萘基时，杂环是5，6或7员环，它包括1到3个氮原子，1或2个氧原子，零到2个硫原子，且可如芳基在该环的碳或氮上被取代；或者由此生成的一种药物学上可被接受的盐，如果R3是苄基，R6a是甲基或异丙基并且R6b是氢原子，或R3，R6a和R6b是甲基，R8不是氢原子的话。在某些较佳的实施例中，R3代表C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基或芳(C1—C4)烷基；R6a代表C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基，芳(C1—C4)烷基，或杂环(C1—C4)烷基；R6b代表氢原子或C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基或芳(C1—C4)烷基；或者-NR6aR6b一起形成5员或6员环，这种环任意地含一个或多个额外的杂原子；而且R8代表一个氢原子或C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基，芳(C1—C4)烷基，吡啶基或吡啶基(C1—C4)烷基；就本专利技术的目的而言，本专利所用的C1—C8烷基或芳(C1—C4)烷基的C1—C4烷基部分或者杂环(C1—C4)烷基基团可以是直链或支链的，这些基团可以是被取代或未取代的。C1—C8烷基基团较好的是C1—C4烷基基团，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·卡瓦拉，P·霍弗，A·格里克，P·温特格斯特，
申请(专利权)人：欧罗赛铁克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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