一天一次的美托洛尔口服制剂制造技术

本发明专利技术提供了美托洛尔药剂的缓释口服固体剂型，含有由凝胶剂、惰性药物稀释剂、阳离子交联剂组成的缓释赋形剂。该制剂提供了至少２４小时美托洛尔的释放。本发明专利技术也述及该制剂的制备方法和使用该制剂的治疗方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及缓释口服制剂及其制备方法。控释产品的优点在药学领域是公知的，包括能在相对较长的时间里保持血药浓度，同时通过为达到所需的相同浓度但减少了给药的次数，使病人的接受性增加。这些优点可用许多种方法得到。例如，已提出将不同的水凝胶，一些是合成的，但大多数是半合成或天然的，用于控释制剂中。一些含有合成和非合成材料的两者。但是，一些系统要求特别的方法和生产设备，另外，这些系统中的部分对可变的释药是敏感的。口服控释系统理想中是可接受的，只要释放速率和释放曲线能适合生理的和时间疗法的需要即可。虽然许多控释和缓释制剂是已知的，但不可能容易地预见对于特定的药物是否能由的缓释制剂提供所需的缓释，通常发现在研究时必需进行大量的试验以得到这类药物的缓释制剂，在摄入时具有所需的释药速率。现有技术已有许多涉及控释美托洛尔制剂的专利。例如，美国专利5,169,638揭示了粉末填充胶囊的漂浮控释药剂，其中碱性活性组份不依赖于pH控制释放。粉末包括主药、它可为美托洛尔、聚糖醛酸的水溶性盐、不依赖pH的水胶体胶凝剂(如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素)和粘合剂(HPMC)。制剂中不含钙离子和生成二氧化碳的物质，据说漂浮在胃酸中以便在胃酸中有延长的滞留时间。美国专利4,792,452揭示了控释药物组合物，它提供了诸如美托洛尔的碱性药物的不依赖于pH的释放。处方中包括一种pH依赖的聚合物为藻酸盐、一种不依赖pH的水胶体凝胶剂和一种粘合剂。藻酸盐较好的是藻酸钠或藻酸钾。藻酸盐与水胶体凝胶剂的重量比范围为0.1∶1～10∶1，该制剂不含钙离子和生成二氧化碳的物质。美国专利4,957,745也揭示了控释的美托洛尔。该制剂包含了多种含有以乙基纤维素的聚合膜包衣的美托洛尔的珠，乙基纤维素聚合膜中可以含有或无羟丙基甲基纤维素。美国专利4,871,549揭示了一种含有美托洛尔的控时爆破释放的系统，并含有一种诸如低取代的羟丙基纤维素、淀粉甘醇酸钠或羧甲基纤维素钠的溶胀剂，用不溶于水的包衣材料包衣，这样在特定的一段时间后提供膜的爆破来释放药物。美国专利5,081,154涉及美托洛尔琥珀酸盐的口服组合物，它用pH超过5.5时溶解的阴离子聚合物和不溶于水的季铵取代的丙烯酸聚合物包衣。以前在美国专利4,994,2776、5,128,143和5,135,757中述及多相分散的多糖赋形剂系统和控释口服固体剂型，这里列出供作参考。这些系统可从Edwand Mendell Co.，Inc.N.Y，以商品名为TIMERXTM在市上购得。该Edwand Mendell Co.，Inc.是本专利技术的申请人，这些专利在此列入供参考。本专利技术的一个目的提供了口服固体缓释制剂，当制剂暴露于使用环境(如胃肠道)时释放美托洛尔的时间至少约24小时。本专利技术的再一个目的是提供给病人一天一次或所需更长间隔给药的缓释美托洛尔制剂的制备方法。上述和其它目的由本专利技术实现，它涉及一种控释制剂，包括治疗有效量美托洛尔和一种含有杂多糖胶的缓释基质；一种选自如单糖、二糖、多羟基醇或它们的混合物的惰性稀释剂；和一种有效量的药学上可接受的水溶性阳离子交联剂，在剂型暴露于环境体液时提供至少约24小时的缓释药物。在本专利技术的特定较好实施例中，胶的用量占最终产物重量的约8～35％。药物与胶的比率可为约1∶1～约1∶5。更好的是约1∶1.5～约1∶4。本专利技术也涉及美托洛尔或它的盐的缓释口服固体剂型，含有对病人治疗有效量的美托洛尔或它的药学上可接受的盐；约25％～35％杂多糖胶；和选自如单糖、二糖、多羟基醇或它们的混合物的惰性稀释剂。美托洛尔与杂多糖胶的比率为约1∶1到约1∶5。该剂型提供了在暴露于环境体液时至少约24小时的美托洛尔的缓释。本专利技术的制剂可制成药学上可接受的口服固体剂型，如片剂。本专利技术也涉及制备美托洛尔缓释制剂的方法，包括制备含有8～35％杂多糖胶和1～20％阳离子交联剂和惰性药学上可接受的一种稀释剂的缓释基质，阳离子交联剂在暴露于环境体液时能与杂多糖胶剂交联以增加凝胶强度。缓释基质与美托洛尔或药学上可接受的盐以药物胶比为1∶1到1∶5的比率混合，制得最终产物。例如，所得的混合物可制成片剂，如每片内含足以提供至少约24小时疗效的美托洛尔的剂量。本专利技术进一步涉及治疗病人的方法，包括给病人口服缓释美托洛尔片剂，从而在至少24小时提供治疗有效量的血药浓度。“缓释”表示使治疗活性药物以控制的速率从制剂中释放以在延长的时间里，如24小时里，达到治疗有效量的血药水平(但低于毒性水平)的本专利技术目的。“环境体液”表示本专利技术中包括如体外溶出试验的溶液或胃肠道液体的水溶液。详细叙述美托洛尔是β1选择性(心选择)的肾上腺受体阻断剂。它减少心对氧的需求、减慢心率和减少休息和运动时的心输出；降低心脏收缩压。该药物在美国以酒石酸盐的形式出售(Lopresso，Geigy Phar-maceuticals)，为50毫克和100毫克的片剂。有效的每天剂量为100～450毫克，Lopressor一般的剂量是两个每天剂量100毫克。美托洛尔在美国也可得到作为琥珀酸盐的50毫克、100毫克和200毫克延续释放的片剂(Toprol XLTM，Astra Pharmaceutical products，Inc.)，这可以是一天一次的剂型。正如先前在我们的美国专利4,994,276、5,128,143和5,135,757中报道的本专利技术的多相分散赋形剂包括有协同作用的杂多糖和均多糖两者，如两种或多种多糖胶的混合使用比单独使用其中之一的胶能产生所期望的有更高的粘度和更快的水化，所得的凝胶形成更快，更硬。在本专利技术中业已发现，只包括杂多糖，如黄原胶，的缓释赋形剂足以提供适当的24小时缓释不溶药物，在制剂暴露于所用的环境体液，如水溶液或胃肠道液体时，会防止药物突然地从制剂中放出。本专利技术中使用的术语“杂多糖”被定义为含两种或多种糖单元的水溶性多糖，杂多糖有支化或螺旋构型，有优秀的吸水性和浸润增稠性。特别好的杂多糖是黄原胶，它是高分子量的杂多糖(＞106)。另一个较好的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰基化黄原胶、羧甲基醚和丙二醇酯。本专利技术的缓释制剂基本上对药物的溶解性不敏感，同样对沿胃肠道的pH改变不敏感。因此，本专利技术的制剂是不依赖于pH的。在药物的缓释基本只由杂多糖提供的较好的实施方案中，缓释的美托洛尔制剂含有25～35％杂多糖胶。在另一个较好的技术方案中，缓释基质进一步包含一个阳离子交联剂，如，单价或多价金属阳离子。较好的盐是无基盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的阳离子交联剂包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢纳、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠。也可用多价金属阳离子。但是，较好的阳离子交联剂是二价的。特别好的盐是硫酸钙和氯化钠。在这类技术方案中，杂多糖胶的适宜存在量约占制剂的8～35％，阳离子交联剂在本专利技术缓释赋形剂中约占1～20％(重量)，约占最终剂型的1～20％(重量)。在本专利技术较好技术方案中，杂多糖约含量占缓释基质15～30％，阳离子交联剂含有量约为缓释基质的10％(重量)。缓释基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美托洛尔或它的盐的缓释口服固体剂型，包括：对病人治疗有效量的美托洛尔或它的药学上可接受的盐；和一种缓释基质，包括８～３５％杂多糖胶；０．５～２０％阳离子交联剂，它在所述的制剂暴露于环境液体时能与所述杂多糖胶交联以增加胶体强度；和 惰性药物稀释剂；美托洛尔与所述杂多糖胶的比为１∶１～１∶１．５，所述的剂型暴露于环境体液时能至少２４小时提供美托洛尔的缓释。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AR贝屈瓦尔，TW麦考尔，
申请(专利权)人：潘威斯脱药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]