含有纤维素醚的热凝胶药物转运载体制造技术

本申请公开了药物转运载体，当与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其可以可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者都增加。该载体含有一种或多种非离子取代的纤维素醚，而且其不需要带电的表面活性剂或ｐＨ敏感性聚合物在给药时增加损耗模量或储能模量或者两者都增加。一种方案是当滴注眼睛时载体发生凝胶。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物转运载体。具体地说，本专利技术涉及以液滴形式给药的药物转运载体，其可以可逆地增加与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时的损耗模量、储能模量或者两者皆有所增加。2.相关技术的描述已发展了许多凝胶药物转运体系，目的是延长药物与靶部位的接触时间或药物在体内的停留时间。例如在美国专利4,136,173，4,136,177和4,136,178已对含有多糖聚合物的药物转运载体(其中凝胶对pH的改变有反应)有所描述。但是，初始pH过低的组合物在对身体的敏感部位(如眼睛)给药时会有刺激。类似地，例如在欧洲专利0227494 B1和美国专利4,861,760中提出了对离子强度变化有凝胶反应的药物转运体系。对离子改变有凝胶反应的体系的凝胶化作用速率取决于离子的多少和扩散，因此其通常要比热凝胶体系的凝胶化速率慢，因为离子扩散一般比热传递速度慢。此外，某些带电的药物化合物不能用于对离子强度有凝胶反应的药物转运体系，因为其会引起过早凝胶化。美国专利5,212,162公开了含有凝胶多糖及药物载体底物(如细分固体、胶体颗粒或可溶聚合物和/或可选择性吸收或者与药物分子结合的聚电解质)的组合物。多糖随离子强度或pH的变化可以可逆性凝胶化。一些因素如温度、药物载体底物的数量及类型、药物或其它佐剂的性质及浓度的变化也可影响多糖进行液态-凝胶转变的能力。优选的多糖是角叉菜胶。已提出了对温度改变有所凝胶反应的药物转运体系。例如，在美国专利4,474,751，4,474,752和4,188,373中公开了使用Tetronic_Plutonic_或其它多羟基化合物的药物转运体系。美国专利5,124,151和5,306,501中也公开了热凝胶体系。这些物质具有一些不利因素。这些热凝胶体系常见的一种不利因素是其需要大量的聚合物(10-50重量百分数％)，这种大量的聚合物对眼睛有刺激和/或有毒性。一些已知热凝胶体系的其它不利因素是其不可逆地凝胶化。这种热不可逆的凝胶在产品运输和使用时要特别谨慎。只对温度改变有凝胶反应的药物转运体系在比生理温度低的温度下进行“固体-凝胶”转变是众所期望的。已知甲基纤维素及其羟烷基衍生物随温度的增加可以可逆地凝胶化。但是，纤维素多糖如甲基纤维素的液态-凝胶转变温度比生理温度要高。参见，如，N.Sarkar，“Thermal Gelation Properties of Methyl andhydroxypropyl Methylcellulose，”J.of Applied Polymer Science，Vol.24，1073-1087(1979)。已知在甲基纤维素中加入盐可调节其的液态-凝胶转变温度，但是，将转变温度调节至生理温度范围而所需的盐量通常会导致具有刺激性的高渗组合物。而且也已知了甲基纤维素凝胶化的温度可以通过加上羟丙基取代基而改变，但是所报道的变化不会使凝胶化温度更接近生理温度。N.Sarkar，J.of Applied PolymerScience，Vol.24，1084(1979)。PCT申请WO 92/09307中公开了在液体药物转运载体中利用纤维素多糖的一种尝试。该文献公开了含有可溶于水的非离子纤维素醚和乙基羟基乙基纤维素醚和带电表面活性剂的可凝胶载体组合物。通过该聚合物与带电表面活性剂之间的强疏水相互作用形成该参考凝胶。然而，如果转运到身体的敏感部位如眼睛，带电表面活性剂可以是无毒的。另外，其它佐剂可以无损害地影响聚合物—带电表面活性剂凝胶作用。已公开了许多联合使用两种凝胶聚合物的药物转运体系。美国专利5,077,033公开了一种含有聚乙二醇和离子多糖的热不可逆凝胶体系。美国专利5,296,228公开了含有离子交换树脂颗粒的含水可逆性凝胶聚合物溶液。该溶液的聚合物成分可以是pH敏感性聚合物、温度敏感性聚合物或者是pH敏感性聚合物与温度敏感性聚合物的联合。美国专利5,252,318公开了含有聚合物联合的可逆性含水组合物，其中至少一个是pH敏感性可逆凝胶聚合物，并且至少一个是温度敏感性可逆凝胶聚合物。需要改变pH才能凝胶化的体系中常见的一种不利因素是其必须在相当低的pH给药，通常在2.5-4.5的范围内。将体系在这样低的pH对眼给药会有刺激性。本专利技术概述本专利技术涉及无毒、无刺激的药物转运载体，其可以可逆性增加与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时的损耗模量或储能模量或者两者都有所增加(至少10Pa或100％)。在一种方案中，这些药物转运载体滴液给药，当滴注入眼中时，其稠化而形成凝胶，因此增加了被转运药物与眼组织的停留或接触时间。该载体不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物来增加滴注时的损耗模量或储能模量或者两者都有所增加。本专利技术的药物转运载体含有非离子纤维素醚。非离子纤维素醚的分子量不低于30kD，并且被选自烷基、羟烷基和苯基的基团所取代，从而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·]>+Q_·MS(_)≤3.8其中 n ＝取代碳链的长度；N ＝n的最大值，≤22；Rn＝链长n的烷基；RnO ＝链长n的烷氧基；MS(Rn)＝Rn的MSMS(RnO)＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n) ＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3＜N＜10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝2.0 to 3.5.本专利技术详述本文所用的“凝胶”意指一种物质的状态，其中(1)当G*大于10Pa时，G′大于G″(在0.1至2Hz范围的频率测量)或者(2)G′大于或等于二倍的G″。G′是测量物质弹性的储能模量，G″是测量流体粘性阻力的损耗模量，G*是复数模量。本文所用的“凝胶温度”意指上述定义的凝胶所满足的最低温度。本文所用的“摩尔取代”或“MS”意指含有纤维素骨架的每个无水葡萄糖单元中特定取代基结构单元(直接或间接连接)的平均数目。纤维素的无水葡萄糖单元含有3个可被取代的侧羟基。对自身终止的任何取代基而言，取代的最大数目为3，例如n-烷基取代基。对于不是自身终止的取代基来说，例如羟烷基(其中的OH基可以进一步被取代)，可以连环另外的取代基，因此MS可超过3。当将本专利技术的药物转运载体配制成局部滴眼用的形式时，其的重量渗克分子浓度约为350mOsm或更低。渗克分子浓度大于350mOsm的组合物为高渗，当其局部用于眼睛时会有刺激性。当将本专利技术载体与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其会随温度的增加而可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者皆增加(至少10Pa或100％)。本专利技术的载体含有一种或多种分子量不低于30kD的非离子纤维素醚。该纤维素醚可以被一种或多种选自烷基、羟烷基及苯基的基团所取代，从而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·-PN··MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中，n＝取代碳链的长度；N＝n的最大值，≤22；Rn＝链长n的烷基；RnO ＝链长n的烷氧基；M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无毒药物转运载体，当与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其会随温度的增加而可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者皆增加（至少１０Ｐａ或１００％），其中该载体不需要带电的表面活性剂或ｐＨ敏感性聚合物来增加损耗模量或储能模量或者两者都有所增加，而且其中的载体含有一种分子量不低于３０ｋＤ的非离子纤维素醚及一种或多种选自烷基、羟烷基和苯基的取代基，从而：＊＊＊其中：ｎ＝取代碳链的长度；Ｎ＝ｎ的最大值，≤２２；Ｒ↓［ｎ］＝链长ｎ的烷基；Ｒ↓［ｎ］Ｏ＝链长ｎ的烷氧基；ＭＳ（Ｒ↓［ｎ］）＝Ｒ↓［ｎ］的ＭＳＭＳ（Ｒ↓［ｎ］Ｏ）＝Ｒ↓［ｎ］Ｏ的ＭＳ；ＭＳ（Φ）＝苯基的ＭＳＱ（ｎ）＝０．８３７＋０．１５５＊ｎ＋０．００７５＊ｎ↑［２］±０．１５；Ｐ↓［Ｎ］＝４．４，如果Ｎ≤３；４．４＝１．８２，如果３＜Ｎ＜１０；ａｎｄ１．８２，如果Ｎ≥１０；ａｎｄＱ↓［Φ］＝２．０ｔｏ３．５。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BP卡巴尔，JC兰，
申请(专利权)人：阿尔康实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]