式Ⅰ的化合物及其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ１表示１－４Ｃ－烷基， Ｒ２表示１－４Ｃ－烷基， Ｒ３表示１－４Ｃ－烷氧基－２－４Ｃ－烷氧基， Ｒ４表示１－４Ｃ－烷基，或羟甲基，以及 Ａ表示Ｏ（氧）或ＮＨ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
专利技术应用领域本专利技术涉及新化合物，该化合物在制药工业中作为用于制药的活性物质使用。
技术介绍
在欧洲专利申请EP-A-0033094中描述了咪唑并吡啶类，它在8位有一个芳基取代基，该取代基优先是苯基、噻吩基、吡啶基或者是一个被氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基。尤其作为感兴趣的芳基是在EP-A-0033094中列举的苯基、邻氟苯基或对氟苯基、对氯苯基和2，4，6-三甲基苯基，其中特别优选地是苯基、邻氟苯基或对氟苯基和2，4，6-三甲基苯基。在欧洲专利申请EP-A-0204285、EP-A-0228006、EP-A-0268989和EP-A-0308917中描述了咪唑并吡啶类，它在3位有一个不饱和脂族基，尤其是一个(取代)炔基。在欧洲专利申请EP-A-0266890中描述了咪唑并吡啶类，它在8位上被一个链烯基、烷基或环烷基烷基取代。专利技术的公开现已发现，下面详细描述的化合物特别由于其在3位或8位的取代基而有别于现有技术的化合物，因而，具有出人意料的和特别有益的性能。本专利技术的主题是式I的化合物(参见所附的分子式页)及其盐，其中R1表示1-4C-烷基，R2表示1-4C-烷基，R3表示1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，R4表示1-4C-烷基或羟甲基，以及A表示O(氧)或NH。1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。例如可举出丁基、异丁基、仲丁基、权丁基、丙基、异丙基、乙基，而特别是甲基。1-4C-烷氧基表示一个在其上结合一个上述的1-4C-烷基的氧原子。1-4C-烷氧基优先是甲氧基。2-4C-烷氧基表示在一个氧原子上结合一个2-4C-烷基(选自上述的1-4C-烷基)。1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基表示在一个2-4C-烷氧基上结合一个1-4C-烷氧基。1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基优先是2-甲氧基乙氧基。作为用于式I化合物的盐优先考虑所有的酸加成盐。特别应提及在盖伦氏制药学中常用的无机酸和有机酸的药理学相容盐。药理学不相容的盐，例如其在以工业规模生产本专利技术化合物时可作为过程产物首先形成，通过专业人员已知的方法转化成药理学相容的盐。用酸加成的水溶性和水不溶性酸加成盐适合作为药理学相容的盐，所述的酸例如像盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水扬酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、洒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，并且在盐制造中，看是否涉及一元或多元酸和希望是哪一种盐，以等摩尔的或以一种偏离的比例使用这些酸。可作为示范要举出的化合物是8-{2--6-甲基苄氧基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醇、8-{2--6-甲基苄基氨基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醇和8-{2--6-甲基苄基氨基}-2，3-二甲基咪唑并吡啶，及其盐。应强调的是式I这样的化合物及其盐，在这些化合物中R4表示羟甲基，A表示O(氧)，R1、R2和R3具有上述含义。本专利技术的另一主题是一种制造式I化合物及其盐的方法。该方法的特征是a)式II的化合物(其中，R1、R4和A具有上述的含义)或其盐与式III的化合物(均参见所附的分子式页)(其中，R2和R3具有上述的含义，X表示一个合适的反应活性离去基团)或其盐进行反应，或者b)为了制备式I的化合物(式中R4表示羟甲基)，还原式IV的化合物(参见所附的分子式页)(式中，R1、R2、R3和A具有上述的含义)。并在需要时，接着使按照a)或b)得到的化合物I转化成其盐，或者在需要时，接着从所得化合物I的盐中释放出化合物I。以一种专业人员本身相信的方法进行化合物II和化合物III的反应。例如一个合适的反应活性离去基团是一个卤素原子(优先是氯或溴)或一个甲磺酰氧基团。有利的方式是在一种碱(例如，一种无机氢氧化物，如氢氧化钠，或一种无机碳酸盐，如碳酸钾，或一种有机氮碱，如三乙胺、吡啶、可力丁或4-二甲氨基吡啶)存在下进行反应，同时通过添加催化剂，如碱金属碘化物或溴化四丁铵可促进反应进行。可以一种专业人员本身熟悉的方式进行化合物IV的还原。该还原在惰性溶剂，如低级脂族醇中，例如在使用合适的氢化物，如像硼氢化钠的条件下，在必要时在添加水的条件下进行。那些反应条件对实施该方法是更为必要的，是专业人员根据其专业知识所熟知的。以本身公知的方式进行本专利技术物质的离析和纯化，例如这样，即在真空下蒸馏出溶剂或者将所得的残留物从一种合适的溶剂中重结晶出来，或者经受一种普通的纯化方法，如像在合适的载体材料上的柱色谱法。通过在一种合适的溶剂中溶解游离碱得到酸加成盐，所述的溶剂例如是氯化的烃，像二氯甲烷或氯仿；低分子脂族醇(乙醇、异丙醇)；酮，如丙酮；或醚，如四氢呋喃或二异丙醚。这种盐含有所希望的酸，或者接着向盐中添加所希望的酸。通过过滤、再沉淀和用一种用于沉积盐的非溶剂进行沉淀，或者通过蒸发溶剂而得到盐。所得的盐可通过碱化作用，例如用氨水溶液转变成游离碱，可再将其转化成酸加成盐。以这种方式允许使药理学不相容的酸加成盐转化成药理学相容的酸加成盐。其中原始化合物II由欧洲专利申请EP-A-0290003和EP-A-0299470是已知的。原始化合物III是新的。它用类似于文献公开的方法进行制备，通过这种方法在具有X＝OH的化合物III中使羟基基团转变成反应活性离去基团，例如通过与一种卤化剂，像亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷或草酰氯进行反应转变成一个卤素原子，或者通过与甲磺酰氯，在必要时有碱参与下进行反应，转变成一个甲磺酰基氧基。化合物IV是新的，并且也是本专利技术的对象。它的制备如式I化合物，即通过具有R4＝CHO的化合物II与如上所述化合物III进行类似反应来制备。下述实施例用于详细解释制备化合物I的方法。缩写词RT表示室温，h表示小时。实施例最终和中间产物1. 8-{2--6-甲基苄氧基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醛一种由2.0g(11.35mmol)8-羟基-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醛、1.2g无水碳酸钠、0.17g(1.14mmol)碘化钠和3.3g(12.8mmol)氨基甲酸(2-甲氧基乙基)酯在30ml丙酮中形成的混合物在室温下搅拌24小时，然后倒在200ml冰水上。过滤该沉淀物并进行干燥，从甲苯/二异丙醚中重结晶出来。得到熔点为119-120℃的标题化合物3.9g(86.5％)。2.8-{2--6-甲基苄氧基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醇在室温下，向3.7g(9.3mmol)8-{2--6-甲基苄氧基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醛在40ml甲醇中形成的悬浮液中掺入362mg(9.3mmol)97％硼氢化钠并搅拌75分钟。将其倒在冰/水上，用二氯甲烷萃取并在旋转浓缩器中浓缩。用5ml异丙醇、5ml甲苯和二异丙醚将残油进行结晶。得到熔点121-123℃的标题化合物2.7g(72.7％)。3.8-{2--6-甲基苄氨基}-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醛将由2.0g(11.41mmol)8-氨基-2-甲基咪唑并吡啶-3-甲醛、1.21g(11.41mmol)无水碳酸钠、0.17g(1.14mmol)碘化钠和3.5g(13.6mmol)氨基甲酸(2-甲氧基乙基)酯在30ml丙酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·森比尔芬格，G·格伦德勒，R·里埃德尔，S·波斯蒂乌斯，W·A·西蒙，G·雷纳，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：
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