ＧｎＲＨ相关化合物的组合物及制备方法技术

本发明专利技术提供了适合口服给药、注射给药、和以其他形式给药的ＧｎＲＨ相关化合物的组合物，其中所述组合物的胶凝特征为要素。本发明专利技术的组合物包含治疗有效量的一种或多种ＧｎＲＨ相关化合物，和足量的用于降低所述ＧｎＲＨ相关化合物的胶凝的至少一种抗胶凝剂。本发明专利技术还提供了一种或多种ＧｎＲＨ相关化合物的组合物的制备方法，其中所述方法包括将ＧｎＲＨ相关化合物与一种或多种抗胶凝剂混合，其中所述抗胶凝剂包括中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有约４至约２０个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及&iRH相关化合物的组合物及其制备方法。
技术介绍
促性腺激素释放激素(&1RH)是在视丘下部的神经血管末端中合成的神经内分泌 肽。&iRH与脑垂体前叶促性腺细胞的膜上的特异性受体选择性地结合，以刺激促性腺激素、 黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成与释放。LH和FSH分别刺激性留族化合物的 性腺生成和配子发生。由于其治疗性激素依赖性疾病例如前列腺癌、卵巢癌和乳房癌的能 力，&iRH类似物已受到了相当的关注。&iRH类似物通常可以分类为激动剂或拮抗剂。当激 动剂以治疗剂量使用时，&iRH激动剂可以刺激LH和FSH的产生。&iRH拮抗剂竞争性地阻 断&iRH受体，以抑制生物活性的LH、FSH以及由此生成的性激素。因为&1RH类似物的治疗益处，需要提供适于口服给药、注射给药以及其他给药形 式的&iRH类似物的药物组合物。
技术实现思路
本专利技术提供包含治疗有效量的一种或多种&1RH拮抗剂，和足量的用于降低所述 &iRH拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物。根据本专利技术，可以通过合成和/或分离 &iRH拮抗剂，来实现降低胶凝。可选地，降低胶凝可以通过在制剂中使用本文所描述的抗胶 凝剂来完成。在一些实施方案中，至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐或中链脂肪酸的酯、醚 或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度。在一些实施方案中，抗胶凝剂为表 面活性剂。在一个实施方案中，抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具有约8至约14个碳原 子的碳链长度。在另一个实施方案中，至少一种抗胶凝剂选自以下组中辛酸钠、癸酸钠和 月桂酸钠。在一个实施方案中，至少一种表面活性剂为聚山梨酯。根据本专利技术的一些实施方案，在存在共溶剂系统的情况下，以使&1RH拮抗剂的胶 凝的发生率降低的方式制备&1RH拮抗剂。在另一个实施方案中，共溶剂系统包括水和至少 一种与水混溶的溶剂。在一些实施方案中，GnRH拮抗剂为Acyline。在另一个实施方案中，GnRH拮抗剂 选自以下组中阿巴瑞克(Abarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、地加瑞克(Degarelix)、加 尼瑞克(Ganirelix)、及它们的药学上可接受的盐、及其组合。在本专利技术的另一个方面，提供了制备&1RH拮抗剂的方法。该方法包括在存在共溶 剂系统的情况下制备&iRH拮抗剂，以降低&iRH拮抗剂的胶凝。在一个实施方案中，在制备 GnRH拮抗剂的最后步骤期间使用共溶剂系统。根据本专利技术的一些方面，提供了一种或多种&1RH拮抗剂的组合物的制备方法。所 述方法包括将&iRH拮抗剂与一种或多种抗胶凝剂混合，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂 肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者 为表面活性剂。附图说明以下附图构成本专利技术说明书的一部分并被包括以进一步说明本专利技术的某些方面。 通过参考这些附图中一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述可以更好地 理解本专利技术。图1为描述制备不同acyline批次的表。图2显示不同acyline批次在丙二醇中的9%和16. 7%的acyline样品的外观。图3显示不同acyline批次在水中的0. 5%和的acyline样品的外观。图4(a)显示不同acyline批次的5mg和IOmg剂量的acyline微乳剂的外观图4(b)显示微乳剂的制剂。图5图示说明含有1 %和0 %吐温80的0. lmg/mL的acy 1 ine样品的胶凝的对比结果。图6 图示说明含有 5mg/mL、lmg/mL、0. lmg/mL 和 1 % 吐温 80 的 0. lmg/mL 的 acyline样品的胶凝的对比结果。图7图示说明含有1 %禾口 lmg/mL吐温80的0. lmg/mL和0. 01mg/mL的acyline样 品的胶凝的对比结果。图8图示说明含有0. 1%,0. 5%和吐温80的0. 01mg/mL的acyline样品的胶 凝的对比结果。图9图示说明癸酸钠的浓度和acyline的胶凝之间的相互关系。图10(a)说明微乳剂1-55% Capmul MCM的制剂。图10(b)说明微乳剂2-45% Capmul PG-8的制剂。图10(c)说明微乳剂3-55% Capmul MCM ClO的制剂。图11图示说明acyline的不同制剂的相对生物利用度的对比结果。图12图示说明了(1)肠溶片剂IOmg acyline对比不含表面活性剂的acyline样 品和⑵肠溶片剂IOmg acyline对比含有癸酸钠样品的5mg acyline的相对生物利用度 的对比结果。具体实施例方式现在将根据本文所提供的说明和方法学更为详细地描述本专利技术的上述方面和其 他方面。应当理解，所述专利技术可以以不同形式的方式实施，且不应该理解为限于本文陈述的 实施方案。相反，提供这些实施例以使此公开相对于本领域技术人员而言将是全面和完整 的，并完全地表达所述专利技术的范围。本文所提到的所有专利、专利申请和公开都全文援引加入本文。在术语冲突的情 况下，以本说明书为准。本专利技术说明书中所用的术语仅是为了描述具体的实施方案，而不是为了限制本发 明。除非上下文清楚地另外指出，否则本专利技术实施方案的说明书和所附权利要求中所用的单数形式意在还包括复数形式。同样，如本文所用的，“和/或”指并包括相关的所列出项 目的一种或多种的任意和所有可能的组合。此外，本文所用的术语“约”当指可测量的值 如化合物的量、剂量、时间、温度等时，意指包括所述量的20 %、10 %、5 %、1 %、0. 5 %或甚至 0. 的变化。除非有不同的定义，否则本说明书中所用的所有术语，包括技术和科学术语， 都具有本专利技术所属领域的技术人员通常理解普通含义。本文所使用的“醇”指其中一个或多个羟基(OH)基团代替氢(H)原子连接到碳(C) 原子上的有机化合物。在一些实施方案中，醇包含1-6个碳原子。而在其他实施方案中，醇 包含1-4个碳原子。示范性的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、戊 醇、己醇。本文所使用的“胶凝”指所关注的化合物例如&1RH相关化合物经历聚集以形成原 纤维、二聚体、较长的聚合物、凝结物或可导致形成胶体结构或凝胶的结构。本申请中所用 的混合物的粘度可以施用至水溶液或固体物质中的所关注的化合物。“胶凝”可能以不同程度发生，且可能以常规工具不能检测的方式发生。例如，其可 能不增加溶液的粘性或改变溶液的流动特性。然而，由胶凝形成的物质(以后称为“凝胶”) 可以通过物理方法如过滤而除去，并因此可以通过本领域技术人员已知的分析技术进行检 测。在不同给药形式的开发中，凝胶的存在可能导致重大问题。例如，当作为药物物质制备 技术的一部分处理胶凝的系统以获得药物粉末时，在所述处理过程中可能形成干凝胶。本 文所用的“干凝胶”为自胶凝的系统除去液体后由凝胶形成的固体。由含有干凝胶的胶凝 的系统获得的粉末可能具有与由不含胶凝的物质的溶液获得的粉末完全不同的特性。在一 些情况下，所获得的粉末失去了生物活性。因此，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含治疗有效量的一种或多种ＧｎＲＨ拮抗剂，和足量的用于降低所述ＧｎＲＨ拮抗剂的胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪酸的酯、醚或衍生物，并且具有约４至约２０个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-5-7 61/051,0381.包含治疗有效量的一种或多种&iRH拮抗剂，和足量的用于降低所述&iRH拮抗剂的 胶凝的至少一种抗胶凝剂的组合物，其中至少一种抗胶凝剂为中链脂肪酸盐、或中链脂肪 酸的酯、醚或衍生物，并且具有约4至约20个碳原子的碳链长度，或者为表面活性剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中至少90%的所述&iRH拮抗剂的胶凝被抑制。3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中在存在共溶剂系统的情况下，以使所 述&iRH拮抗剂的胶凝降低的方式制备所述&iRH拮抗剂。4.如权利要求1-3之一所述的组合物，其中至少一种GnRH拮抗剂为acyline。5.如权利要求1-3之一所述的组合物，其中至少一种&iRH拮抗剂选自以下组中阿巴 瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、以及它们的药学上可接受的盐。6.权利要求1-5之一所述的组合物，其在室温下为固体。7.如权利要求1-5之一所述的组合物，其为固体口服剂型。8.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中所述抗胶凝剂为中链脂肪酸的盐，并且具 有约8至约14个碳原子的碳链长度。9.如权利要求1-8之一所述的组合物，其中所述抗胶凝剂选自以下组中辛酸钠、癸酸 钠和月桂酸钠。10.如权利要求1-9之一所述的组合物，其中所述组合物中的抗胶凝剂浓度等于或高 于所述抗胶凝剂的临界胶束浓度。11.如权利要求1-7之一所述的组合物，其中所述抗胶胶凝剂包括至少一种表面活性剂。12.如权利要求11所述的组合物，其中至少一种表面活性剂选自以下组中；月桂基硫 酸钠、聚山梨酯、脱水山梨糖醇及其衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、和聚乙氧基化的蓖 麻油。13.如权利要求3所述的组合物，其中所述共溶剂系统包括水和至少一种与水混溶的 溶剂。14.如权利要求13所述的组合物，其中至少一种与水混溶的溶剂为直链或支链的15.如权利要求13或权利要求14所述的组合物，其中所述与水混溶的溶剂与水的重量 比在约1/1000-约99/1的范围内。16.如权利要求3所述的组合物，其中制备所述&iRH拮抗剂的最后步骤在存在共溶剂 系统的情况下进行。17.如权利要求1-16之一所述的组合物，其进一步包含速率控制聚合物。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述速率控制聚合物为由丙烯酸或甲基丙烯酸 衍生的聚合物和由丙烯酸或甲基丙烯酸衍生的酯或共聚物。19.如权利要求17所述的组合物，其中所述速率控制聚合物为羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。20.如权利要求1-19之一所述的组合物，其进一步包含一种或多种选自以下组中的赋 形剂速率控制聚合物物质、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、抗粘剂、乳浊剂、色素、和调味 剂。21.如权利要求1-20之一所述的组合物，其上具有肠溶包衣。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述肠溶包衣的组合物为片剂或胶囊剂。23.如权利要求1-22之一所述的组合物，其中组合物为选自以下组中的形式多颗粒 形式、缓释形式和立即释放形式。24.如权利要求1-23之一所述的组合物，其进一步包括至少一种稀释剂，所述稀释剂 为选自以下组中的惰性填充剂微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、和糖类。25.如权利要求M所述的组合物，其中至少一种惰性填充剂为选自以下组中的糖类 甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖、和葡萄糖。26.如权利要求1-25之一所述的组合物，其进一步包括至少一种选自以下组中的润滑 剂胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酸。27.如权利要求116之一所述的组合物，其进一步包括至少一种选自以下组的崩解 剂轻度交联的聚乙烯基吡咯烷酮、玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉及改性淀粉、交联羧 甲基纤维素钠、交联聚维酮、和羟基乙酸淀粉钠。28.如权利要求1所述的组合物，其为稳定的透明的药物递送组合物的形式，其中所述 药物递送组合物进一步包含(a)约1-约80重量％的药学上可接受的油；(b)约3-约98重量％的表面活性剂；(c)约2-约60%重量的聚乙二醇；(d...

【专利技术属性】
技术研发人员：A李，B亚当奇克，DC库格兰，E奥图尔，TW莱昂纳，
申请(专利权)人：默里昂研究Ⅲ有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]