抗血栓形成的氮杂环烷基链烷酰肽和假肽制造技术

下式化合物或其可药用的盐。 ＊＊＊ 其中： Ａ为Ｈ，脒基，或取代的脒基； Ｂ为烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基或烷基芳烷基； Ｚ为＊＊＊，其中 Ｅ为Ｈ或与Ｆ连接起来形成４－，５－，６－或７－元氮杂环链烷环， Ｆ为天然存在的α－氨基酸的α－碳侧链，Ｈ，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环烷基，取代的杂环烷基或与Ｅ连接形成４－，５－，６－或７－元氮杂链环烷环， Ｇ为烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环烷基，取代的杂环烷基，ＯＲ↑［１］或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，或烷基芳烷基，和 ｒ为０或１； Ｒ为Ｈ，烷基，芳基或芳烷基； ｍ为１－５； ｎ为０－６；和 Ｐ为１－４。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1993年10月15日提出的共同未决的美国申请编号08/138,820的部分继续申请。
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及具有抗血栓形成活性的化合物。尤其，本专利技术涉及抑制哺乳动物血小板聚集和血栓形成的氮杂环烷基链烷酰肽(aza-cycloalkylalkaneyl Peptides)和假肽，并且它们可用于预防和治疗与疾病如心肌梗塞，中风，外周动脉病和广泛的血管内凝集有关的血栓形成。止血(血凝的生物化学)是相当复杂的现象，由此，正常全血和体组织自发阻止受伤的血管出血。有效的止血要求将血管活性，血小板和血浆因子以及控制机理结合起来以便防止过度凝集。这些组分中的任一组分的缺损，不足或过量都可能导致出血或血栓形成的后果。血小板在细胞外基质上粘连，涂布和聚集是血栓形成的主要活动。这些活动受粘连糖蛋白族即血纤维蛋白原，粘连蛋白和VonWillebrand因子的调节。血纤维蛋白原是血小板聚集的辅因子，同时，粘连蛋白支持血小板附着和涂布反应，并且Von Willebrand因子在血小板在内皮下基质上附着和涂布中是重要的。血纤维蛋白原粘连蛋白和Von Willebrand因子的结合部位在已知称作糖蛋白IIb/IIIa的血小板膜蛋白复合物上。粘连糖蛋白如血纤维蛋白原不与正常的休止血小板结合。然而，当血小板被激动剂如凝血酶或二磷酸腺苷激活时，血小板改变其形状，也许使得GPIIb/IIIa结合部位易接近血纤维蛋白原。本专利技术范围内的化合物阻断血纤维蛋白原受体，因此抑制血小板聚集和随之产生的血栓形成并且当以含该化合物的药用组合物形式给予时，适用于预防和治疗血栓形成性疾病如心肌梗塞，中风，外周动脉性疾病和广泛的血管内凝集。2.所报道的进展情况已观察到，在血纤维蛋白原，粘连蛋白和Von Willebrand因子与细胞表面受体的相互作用中含有Arg-Gly-Asp(RGD)是必需的(Ruoslahti E.，Pier-Schbacher Call 1986，44，517-18)。似乎两种其它的氨基酸顺序也参与血纤维蛋白原的血小板粘连功能，即Cly-Pro-Arg顺序和十二肽His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Ual顺序。含RGD或十二肽的小的合成肽已显示出结合到血小板GPIIb/IIIa受体上并且竞争性抑制血纤维蛋白原，粘连蛋白和Von Willebrand因子的结合，也抑制激活的血小板的聚集(Plow等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1985，82.8057-61；Ruggeri等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1986，5708-12；Ginsberg等人，I.Biol.Chem，1985，260，3931-36；和Gartner等人J.Biol.Chem.1987，260，11，891-94)。Tjoeng等人在美国专利5,037,808和4,879,313中报道了含胍基链烷酰基和胍基链烯酰基-天冬氨酰基部分的吲哚基化合物是血小板聚集抑制剂。1991年2月12日提出的美国专利4,992,463(Tjoeng等人)中一般性公开一系列表现血小板聚集抑制活性的芳香基和芳烷基胍基烷基肽摹拟化合物并且特异性公开一系列单和二甲氧基苯基肽摹拟化合物和二苯基烷肽摹拟化合物。1989年4月15日提出的美国专利4,857,508中一般性公开了一系列表现血小板聚集抑制活性的含末端芳烷基取代基胍基烷基肽衍生物并且特异性公开了一系列含末端酰胺官能团的邻-甲基酪氨酸，二苯基和萘基衍生物。Haverstick，D.M.等人在Blood66(4)，946-952(1985)中公开了许多合成肽，包括Grg-gly-asp-Ser和gly-arg-gly-asp-ser能够抑制诱导血栓的血小板聚集。Plow，E.F.等人在Proc.Natl.Acad.Sci USA79,3711-371511982)中公开了四肽甘氨酰-脯氨酰-L-精氨酰-脯氨酸抑制血纤维蛋白原结合到人血小板上。1986年12月15日提出的法国申请86/17507中公开了含-arg-gly-asp-顺序的四、五和六肽衍生物可用作抗血栓形成剂。1987年7月28日提出的美国专利4,683,291(Zimm-erman等人)公开了一系列由6-40个氨基酸的肽组成的含-arg-glyasp-顺序的肽是血小板结合抑制剂。1989年6月7日出版的欧洲申请公开号0319506中公开了一系列含-arg-gly-asp-顺序的四、五和六肽衍生物是血小板聚集抑制剂。在美国专利5,023,233中报道了含Gly-Asp部分的环状肽类似物是血纤维蛋白原受体拮抗剂。分别在1991年3月28日，1990年6月7日和1990年1月4日提出的Pending美国申请07/677,006,07/534,385和07/460,777中及在1990年9月25日发行的美国专利4,952,562和国际申请PCT/US90/05448中报道了含氨基，胍基，imidizaloyl和/或脒基链烷酰基，和链烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成剂，全部申请都转让给本专利技术相同的同一受让人。在1990年2月5日提出的未决美国申请07/475,043和1991年4月11日发行的国际申请PCT/US91/02471及1992年10月29日出版的国际公开号WO92/13117中报道了含氨基和胍基烷基和链烯基苯甲酰基，苯基链烷酰基和苯基链烯酰基部分的肽和假肽是抗血栓形成剂，受让人与本专利技术受让人相同。在1989年12月1日提出的美国专利5,053,392中报道了链烷酰基和取代的链烷酰基氮杂环烷基甲酰基天冬氨酸衍生物是血小板聚集抑制剂，受让人和专利技术人与本专利技术相同。在1990年4月5日，由本专利技术同一专利技术者和同一受让人提出的美国专利5,064,814中报道了N-取代的氮杂环烷基羰基环状氨基酰天冬氨酸衍生物是抗血栓形成剂。在1989年10月10日提出的，代理人与本专利技术相同的美国专利5,051,405中报道了氮杂环烷基甲酰基甘氨酰天冬氨酸衍生物是抗血栓形成剂。在1992年4月8日出版的欧洲专利申请0,479,481中公开了氮杂环烷基链烷酰基甘氨酰基天冬氨酰基氨基酸作为血纤维蛋白原受体拮抗剂。在1992年4月1日出版的欧洲专利申请0478,362中公开了氮杂环烷基链烷酰基肽基β-丙氨酸作为血纤维蛋白原受体拮抗剂。本专利技术涉及抑制血小板聚积和血栓形成的氮杂环烷基链烷酰基肽和假肽。本专利技术概要本专利技术化合物或其可药用盐由式I来描述 结构式I其中A为H，脒基，或取代的脒基；B为烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基或烷基芳烷基；Z为 ，其中E为H或与F连接起来形成4-，5-，6-或7-元氮杂环链烷环，F为天然存在的α-氨基酸的α-碳侧链，H，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环基，取代的杂环基，杂环烷基，取代的杂环烷基或与E连接形成4-，5-，6-或7-元氮杂环链烷环，G为烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，烷基环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂环基，取代的杂环基，杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·I·克莱恩，B·F·莫利诺，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：