苯并吡喃衍生物用于生产药物组合物的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物的用途：其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和ｎ如说明书中所定义，其用于生产可预防和治疗与Ｎａ↑［＋］－非依赖性Ｃｌ↑［－］／ＨＣＯ↑［３－］交换器有关疾病的药物组合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并吡喃衍生物用于生产可治疗Na+-非依赖性Cl-/HCO3-交换器有关疾病的药物组合物的用途。Na+-非依赖性Cl-/HCO3-交换器(“阴离子交换器”以下指“AE”)可加速Cl-摄入细胞时HCO3-从细胞中的释放。这一交换为电中性的。已知这种交换器参与(特别是)细胞内pH值的调节、细胞体积及细胞内Cl-的浓度。但是，在红细胞中，其同时发挥着一种非常特殊的作用，即使CO2以血浆HCO3-的形式从细胞转运至肺。至于胞内pH值的调节，该交换器构成将碱性等价物挤压出细胞的唯一生理过程，该碱性等价物通过一种分子结构已知的蛋白质调解。其通常通过细胞内碱中毒激活。Na+-非依赖性Cl-/HCO3-交换器的原型称为“AE1”，其最初在红细胞膜上，但是仅作为一种识别另两种编码为“AE2”和“AE3”基因的基础。AE1、AE2和AE3在其-COOH端膜部分(该部分对于交换器的功能很重要)的水平具有80％的同源性，并且具有非常重要的组织表达特异性(Alper S.L.Cell.Physiol.Biochem，1994，4265-281)。心肌细胞中AE交换器的抑制在心肌缺血时防止胞内酸中毒(细胞内HCO3-的潴留)以及其离子(Na+和Ca++)和代谢结果很有利。当然，尽管在理论上，心肌细胞的AE(AE3型)主要通过胞内碱中毒激活，但是近来表明AE可通过嘌呤能或β1-肾上腺素能的刺激而激活，因此产生胞内酸化(Puceat M.et al.，J.Physiol.，1991，444241-256；Desilets M.et al.，Circ Res，1994，75862-869)。在心肌缺血时，介质的浓度通常有所增加(如儿茶酚胺、ATP和血管紧张素II)，因而使心肌细胞AE机能亢进，其可导致酸化，这对细胞的完整性有害(其增进了缺血时已经存在的代谢酸化)。本专利技术涉及通式(I)化合物以及其对映体和非对映体及其与可药用碱形成的加成盐用于生产可预防和治疗与Na+-非依赖性Cl-/HCO3-交换器疾病的药物组合物的用途 其中n代表0或1，R1、R2、R3和R4可相同或不同，各自独立地代表氢或烷基；R5代表氢或选自烷基、烷羰基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和羧基烷基的基团；R6代表氢或选自烷基、苯基和苯烷基的基团；R7、R8和R9各自独立地代表一个选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基、羟基、烷氧羰基和羧基的基团；R10和R11各自独立地代表一个氢或选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基、羟基、烷氧羰基和羧基的基团。应理解术语“烷基”和“烷氧基”表示1到8个碳原子的直链或支链基团。更确切地说，本专利技术涉及用于生产预防和治疗与Na+-非依赖性的Cl-/HCO3-交换器有关疾病的药物组合物的通式(I)化合物以及其对映体及非对映体和与可药用碱形成的加成盐，其中(一起或独立地)n代表0，n代表1，R1、R2、R3和R4代表烷基，R5代表氢，R5代表乙酰基，R6代表氢，R10和R11代表氢。特别地，通式(I)中的烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基，例如甲基。通式(I)中的烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。通式(I)中的卤素可选自溴、氯、氟和碘。例如，本专利技术涉及用于生产预防和治疗与Na+非依赖性的Cl-/HCO3-交换器有关疾病的药物组合物的通式(I)化合物的特例-通式(I/a)和(I/b)化合物以及其对映体和非对映体及与可药用碱形成的加成盐 例如，本专利技术涉及使用根据本专利技术的下述化合物及其对映体或非对映体以及与可药用碱形成的加成盐1)N-(2，4，6-三甲基苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点148-149℃2)N-(2，4，6-三甲苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点163-164℃3)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点65-68℃4)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点154-156℃5)N-(4-羟基-2，3-二甲苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点230-232℃6)N-(4-羟基-2，3-二甲苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点182-183℃7)N-(2-羧基-4，5-二甲氧苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点254-256℃8)N-(2-羧基-4，5-二甲氧苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点244℃9)N-(3，5-二氯-4-羟苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点168℃10)N-(3，5-二氯-4-羟苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点208℃11)N-(2-羧基-4，6-二甲苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺12)N-(2-羧基-4，6-二甲苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点244℃13)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点160-162℃14)N-(2，4，5-三甲苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点180-182℃15)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺16)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点174-175℃17)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙酰氧-7-叔丁基-3，4-二氢-2-甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺18)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羟基-7-叔丁基-3，4-二氢-2-甲基-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺熔点212-213℃19)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-乙酰氧-7-叔丁基-3，4-二氢-2-甲基-2H-苯并吡喃-2-基)乙酰胺20)N-(3，4，5-三甲氧苯基)-(6-羟基-7-叔丁基-3，4-二氢-2-甲基-2H-苯并吡喃-2-基)乙酰胺熔点167-168℃21)N-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-(6-乙酰氧-3，4-二氢-2，5，7，8-四氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲酰胺22)N-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基)-(6-羟基-3，4-二氢-2，5，7，8-四氢-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其对映体和非对映体以及其与可药用碱形成的加成盐用于生产可预防和治疗与Ｎａ↑［＋］－非依赖性Ｃｌ↑［－］／ＨＣＯ↑［３－］交换器有关疾病的药物组合物的用途：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｎ代表０或１，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２ ］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，各自独立地代表氢或烷基；Ｒ↓［５］代表氢或选自烷基、烷羰基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和羧基烷基的基团；Ｒ↓［６］代表氢或选自烷基、苯基和苯烷基的基团；Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［ ９］各自独立地代表一个选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基、羟基、烷氧羰基和羧基的基团；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立地代表氢或选自卤素、烷基、被一个或多个卤素取代的烷基、烷氧基、羟基、烷氧羰基和羧基的基团。应理解术语 “烷基”和“烷氧基”表示１到８个碳原子的直链或支链基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L杜兰德，JP巴宾古，C莫林，S罗伯特派萨德，G莱鲍特，E斯考伯特，DH凯纳德，P伦纳德，
申请(专利权)人：阿迪尔公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]