疏水制剂制造技术

制备在疏水溶剂中含有亲水物的单相疏水制剂的方法，该方法包括： （ｉ）亲水物在一液体介质中与两亲物混合； （ｉｉ）除去液体介质以留下一个两亲物分子胶束，其亲水首基朝向亲水物；且其中两亲物与亲水物之间没有化学作用；且 （ｉｉｉ）在亲水物／两条物胶束周围提供疏水溶剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及物质在不正常溶解的疏水溶剂中的制剂，和得到这些制剂的方法。具体地，本专利技术涉及亲水物在疏水溶剂如油类中的制剂。本专利技术具体地用于不正常地溶于油类或其它疏水溶剂的亲水大分子。对于许多应用，例如在药学，在食品技术或美容剂工业上，加工蛋白质和类似大分子存在问题，因为其亲水性和高度极性限制它们与类脂相相互作用或掺人类脂相的程度。许多天然体系用类脂障碍物(例如皮肤，细胞膜)以防止亲水分子进入内部空间；蛋白质在类脂载体中分散的能力将打开一条将这些大分子导入生物体系的新途径，其中含有蛋白质的类脂介质可与疏水的障碍物成分结合，而不是被它们排斥。蛋白质被溶解到油中产生优点的另一领域是酶在有机相的应用。酶合成与化学方法相比变得越来越重要，因为其低得多的能量需要，更大的底物和产物专一性，高产率，和许多不能用化学手段进行的反应被催化的事实。最近关于酶可以在有机环境中保持活性的发现打开了许多额外的可能性。这样，包括亲脂的底物和产物的反应可被有效地催化，使它们被有用于如高温的极端条件下，酶的稳定性经常大大大于在水性环境中。一个很重要的方面是包括水解酶如脂酶和肽酶的反应可优先在低水环境中在逆反应中进行，使广泛的工业上重要的化合物的合成成为可能。另一应用是其中反应复合链被包括在多催化单元需要互相保持最近的情况中，这类可以是光引发的氧化-还原反应。一个额外的可能性是用酶通过在有机金属底物上作用诱导矿化而在油相被控制的纤微粒的生产。在油相预先形成的纤微粒的稳定分散体的制备也有利于某些表面-催化反应的实施。亲水物质在油相而不是水相中的分散体提供与增加其温度介导的变性，水解，光敏等等方面的稳定性有关的优点。油类可选择那些在比水溶液在更宽的温度范围保持流体的，或那些具有更高粘度的，导致对物理损害的更大保护。在混合相体系中，蛋白质被限制在油中可限制与水溶性化合物的共同的有害相互作用-例如氧化。已有既含有大分子又含油的制剂的例子，而且一个这类例子被披露于EP-A-0366277。披露于此文献中的制剂是同时具有疏水的和亲水相的乳剂。其中疏水相含有形成乳糜微粒的类脂。然而，大分子被溶于亲水相而不是疏水相。EP-A-0521994也涉及适于口服输送大分子的组合物，该组合物包含与卵磷脂或在体内可作为卵磷脂前体的化合物有关的生物活性物质。所有举例的组合物都是包含亲水和亲脂相的制剂。而且，在此先有技术文献中，大分子被溶于亲水相而不是亲脂相。尽管上述制剂确实含有大分子和油类，但明显地，在所有情况下，大分子被溶于亲水而不是亲油相。形成大分子和油类真正溶液的企图只得到有限的成功。本专利技术涉及出人意料的发现，即如果亲水物与两亲物在一定条件下混合，产生的组合物将很容易溶于油类亲脂溶剂中。本专利技术的第一个方面提供制备在疏水溶剂中含有亲水物的单相疏水制剂的方法，该方法包括(i)亲水物在一液体介质中与两亲物混合，以使在液体介质中，在两亲物和亲水物之间没有化学作用(ii)除去液体介质以留下一个两亲物分子胶束，其亲水首基朝向亲水物；且(iii)在亲水物/两亲物胶束周围提供疏水溶剂。在本专利技术的上下文中，术语“化学作用”指诸如共价或离子键或氢键的相互作用。不包括Van der Waals力和该层次的其它相互作用。已被发现，制剂的成分被混合的顺序特别重要。在一个制备分子分散体的企图中，我们将大分子化合物(亲水物的一个例子)与疏水溶剂混合，然后加入两亲物，而在另一工艺中，大分子化合物被加入疏水溶剂和两亲物的混合物中。然而，这两种方法导致产生大分子化合物在溶剂中的粒状分散体而不是真正的分子分散体。现已被发现，只有以这样的方式形成胶束，其中两亲物的亲水首基朝向大分子，然后将此胶束溶于疏水溶剂，才能产生单相制剂。如上所述，亲水物和两亲物在液体介质中混合，在许多情况下，胶束在溶剂被除去之前在液体介质中形成。这发生在两亲物和液体介质是胶束在液体介质中形成的，甚至没有亲水物存在的情况。在本专利技术中，术语“亲水物”指任何一般溶于水溶剂但不溶于疏水溶剂的类型。用于本专利技术的亲水物的范围是多种多样的，但大分子代表被应用的类型的一个例子。广泛的大分子适合用于本专利技术。一般地，大分子化合物因是亲水的或至少具有亲水区，因为通常将疏水大分子溶于油溶液中困难较小。合适的大分子类包括蛋白质和糖蛋白，寡和多核酸，例如DNA和RNA，多糖和任何这些的超分子集合，在某些情况下包括整个细胞或细胞类脂质。将一个小分子如维生素与一个大分子，尤其是多糖如环糊精共溶也是适合的，诸如维生素B12的小分子也可与大分子化学结合并因而被包括在组合物中。可用本专利技术的方法成功地溶解的具体蛋白质的例子包括胰岛素，降血钙素，血红蛋白，细胞色素C，辣根过氧化酶，抑肽酶，蘑菇酪氨酸酶，促红细胞生成素，生长激素，生长激素，生长激素释放因子，galanin，尿激酶，因子IX，组织纤维蛋白溶酶原活化因子，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，过氧化酶，铁蛋白，干扰素，因子VIII和其片段(上面的所有蛋白质都可从任何合适的来源得到)。其它可用的大分子是FITC-标记的葡聚糖和从Torulla酵母的RNA提取物。看起来大分子的分子量似乎没有上限，因为具有分子量约1000000的葡聚糖很容易用本专利技术的方法溶解。除大分子外，本专利技术的方法可用于溶解较小的分子。小有机分子的例子包括葡萄糖，羧基荧光生和药剂，例如抗癌药，当然，本方法可以同样用于其它小有机分子，例如维生素和药学或生物学活性剂。另外，诸如氯化钙和磷酸钠的化合物也可用本方法溶解。确实，本专利技术对于药学或生物学活性剂特别有利，因为非水溶液的应用使分子进入体内而变化，例如增加生物效力的途径成为可能。可被包括在本专利技术的疏水组合物中的其它类型是无机物如小无机分子或胶态物质，例如胶态金属。本专利技术的方法使胶态金属如胶态金，钯，铂或铑的某些性质被保留，即使在正常环境下颗粒将聚集的疏水溶剂中。这将对于催化在有机溶剂中进行的反应特别有用。一个与本专利技术有某些相似的方法在Okahata et al(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，1392-1394)中披露。然而，似乎由该文献的作者生产的蛋白质被两亲物分子包围的胶束与本专利技术的方法生产的相当不同。尤其是，作者陈述了两亲物分子与蛋白质在液体介质中反应通过氢健或静电相互作用形成固体沉淀。相反地，似乎本专利技术中亲水物不与两亲物分子在液体介质中发生化学作用。有许多可被用于本专利技术的两亲物和两性离子两亲物如磷脂类被发现特别合适。具有磷脂酰胆碱首基的磷脂类已被特别成功地应用，其例子包括磷脂酰胆碱(PC)本身，溶脂酰胆碱(lyso-PC)，鞘磷脂，任何这些的衍生物，例如十六烷基磷酰胆碱或含磷酰胆碱的两亲聚合物。在本专利技术中，术语磷脂酰胆碱(PC)和卵磷脂被互用。合适的天然卵磷脂可从任何适当的来源，例如蛋，特别是大豆衍生。在更多的情况下，优选地选择与被选定的疏水溶剂化学上相似的两亲物，这将在下面更详细讨论。事实上，本专利技术人已发现诸如磷脂类的两性离子两亲物特别适合用于本方法，这进一步显示了本专利技术和Okahata等人的方法之间的明显区别。明显地，现有技术文献的作者断言阴离子和两性离子类脂完全不适合用于他们的方法中，并陈述他们用这些类脂得到了零产率的它们的复合物。选择的疏水溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：RRC纽，CJ基尔比，
申请(专利权)人：科特克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：