式Ⅰ化合物： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中Ｒ↓［１］选自烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基烷基、卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基； Ｒ↓［２］选自下面式Ⅱ或Ⅲ： ＊＊＊ 这里Ｒ↓［３］选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基； Ｒ↓［４］为氢、甲基、或者与Ｒ↓［３］一起形成Ｃ↓［２－６］亚烷基； Ｒ↓［５］为取代或未取代的酰基氧甲基、亚氨基甲基或二氧次甲基；这里“烷基”系指任选地被氧键（－Ｏ－）插入的Ｃ↓［１－１０］脂肪族取代基（支链、直链或环状的），“芳基”是指单环（任选杂环，可任选取代）Ｃ↓［４－１４］芳香族取代基； 条件是当Ｒ↓［２］为式Ⅱ时，Ｒ↓［１］不是甲基，并且（ｉ）Ｒ↓［３］选自羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；和／或（ｉｉ）Ｘ不是氧；和／或（ｉｉｉ）Ｒ↓［１］为（任选羟基取代的）炔基； 另外的条件是当Ｒ↓［１］为甲基时，Ｒ↓［２］为式Ⅲ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术包括雷怕霉素的新的脱甲氧基衍生物，该类衍生物具有药学用途，尤其是作为免疫抑制剂。雷怕霉素是由吸水链霉素产生的已知的大环内酯类抗菌素，它具有下面式A所示的结构 例如参见McAlpine，J.B.等，J.Antibiotics(1991)44688；Schreiber，S.L.等，J.Am.Chem，Soc.(1991)1137433；US专利3929992(雷怕霉素有不同的编号方法。为避免混乱，当本专利技术命名具体的雷怕霉素衍生物时，参照式A的编号方法进行命名)。雷帕霉素是十分有效的免疫抑制剂，并且也具有抗肿瘤和抗真菌的作用。然而它作为药物应用，受其很低的和变化的生物利用度及其高的毒性所限制。此外，雷怕霉素是十分难溶的，因此使得它难于配制成稳定的盖仑制剂。许多雷怕霉素的衍生物是已知的。在WO 94/02136中公开了某些16-O-取代的雷怕霉素，将该专利的内容在本申请中引用作为参考。40-O-取代的雷怕霉素在例如US 5 258 389和PCT/EP93/02604(O-芳基和O-烷基雷怕霉素)；WO 92/05179(羧酸酯)，US 5118677(酰胺酯)，US 5118678(氨基甲酸酯)，US5100883(氟化酯)，US 5151413(醛缩醇)和US 5120842(甲硅烷基醚)中已有叙述，将这些专利在本申请中引用作为参考。32-O-二氢或取代的雷怕霉素在例如US 5256790中已有叙述，将其在本申请中引用作为参考。现在我们令人惊奇地发现，与雷怕霉素相比，雷怕霉素的某些新的脱甲氧基衍生物(新的化合物)具有改进的药理学特性，它们具有更大的稳定性和生物利用度，制备盖仑制剂更容易，并且是更有效的免疫抑制剂。所述新的化合物包括其中在雷怕霉素的16位和/或39位上的甲氧基被除去，并且由经选择的取代基取代的雷怕霉素。在不受任何具体理论约束的条件下，我们假定在雷怕霉素上的这些特定的甲氧基是代谢攻击的目标，因此它们能够用特定的经选择的取代基取代，任选地结合分子的某些另外的变化，结果保持了活性，甚至在一些情况下提高了活性，并且同时降低了代谢攻击的感受性。本专利技术的新化合物尤其包括下述雷怕霉素(i)其中在16位上的甲氧基由另一取代基、最好是(任选被羟基取代的)炔氧基取代，和/或(ii)其中在39位上的甲氧基与39位上的碳一起被除去，结果雷怕霉素的环己基环变成没有39位甲氧基的环戊基环(即39-脱甲氧基-40-脱氧-39-取代的-42-去甲-雷怕霉素，本申请往往简单地称为环戊基雷怕霉素)。分子的其余部分与雷怕霉素或其免疫抑制衍生物和类似物一样(例如上面所述)。所述新化合物分子还可任选地进一步改变，例如使雷怕霉素40位上的羟基进行烷基化，和/或使32-羰基还原。新的化合物最好具有下面式I结构 式I其中R1选自烷基、链烯基、炔基、羟基链烯基、羟基烷基、羟基炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基烷基、卤代烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；优选不饱和的取代基；更优选芳香或炔基取代基；更优选炔基、羟基炔基、苄基、烷氧基苄基或氯代苄基(其中取代的苄基为邻位取代的)；最优选为炔基或羟基炔基；R2选自下面式II或式III 式II 式III这里R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；优选羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；特别是羟基乙基、羟基丙基、羟基乙氧基乙基、甲氧基乙基和乙酰氨基乙基；R4为氢、甲基、或者与R3一起形成C2-6亚烷基；R5为取代或未取代的酰基(例如甲酰基、羧基、酰胺或酯)、氧甲基、亚氨基甲基或二氧次甲基(例如-O-CH-O-)；优选(i)氧甲基，例如羟甲基，通常为例如R6-O-CH2-，这里R6选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、氨基、酰基(例如烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基或甲酰基)、烷硫基、芳基烷基、羟基芳基烷基、羟基芳基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、酰氨基烷基、芳基磺酰氨基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环烯丙基、烷氧羰基烷基以及烷基甲硅烷基；(ii)酰基，例如(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基、(吗啉-4-基)-羰基、或N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基，例如通常为R7CO-，这里R7选自氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氨基、烷基酰氨基、氨基酸的残基、或N，N-二取代的酰氨基，这里取代基(a)选自烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，或(b)形成杂环结构(例如吗啉代或哌嗪子基)；(iii)亚氨基甲基，例如对甲苯磺酰基亚肼基甲基，例如通常为R8NCH-，这里R8为烷基、芳基、氨基、烷氨基、芳基氨基、或芳基磺酰氨基；或(iv)二氧取代的二氧次甲基类化合物，例如O，O-(亚烷基)-二氧次甲基(即这里二个氧通过亚烷基连接)；并且X和Y独立地选自O、(H，OH)和(H，OR9)，这里R9选自烷基(优选C1-4烷基)、酰基(例如烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟基烷基羰基、氨基烷基羰基或甲酰基)，或芳基；这里“烷基(alk或alkyl)”是指任选地被氧(-O-)键插入的C1-10(优选C1-6)脂肪族取代基(支链、直链或环状的)；“芳基(ar或aryl)”是指单环(任选杂环，可任选取代)C4-14芳香族取代基(例如甲苯基、苯基、苄基、吡啶基等)；条件是当R2为式II时，R1不是甲基，并且(i)R3选自羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；和/或(ii)X不是氧；和/或(iii)R1为(任选羟基取代的)炔基，优选(任选羟基取代的)烷-2-炔基，例如丙-2-炔基、丁-2-炔基、戊-2-炔基或4-羟基-丁-2-炔基；以及另外的条件是当R1为甲基时，R2为式(III)。式I的脱甲氧基雷怕霉素还包括(a)16-O-取代的雷怕霉素，其中R1选自(i)苄基、邻-烷氧基苄基和氯苄基(尤其是苄基或邻-甲氧基苄基)，或(ii)(任选羟基取代的)炔基，优选(任选羟基取代的)烷-2-炔基，尤其是(i)丙-2-炔基、丁-2-炔基、戊-2-炔基和4-羟基-丁-2-炔基；R2为式II；R3选自氢、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基； R4为甲基；X和Y独立地选自O、(H，OH)和(H，C1-4烷氧基)；并且最优选下述16-O取代的雷怕霉素，其中R1为炔基或羟基炔基，尤其是(任选羟基取代的(C3-6炔-2-基；R2为式II；R3选自氢、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：S科藤斯，R塞德兰尼，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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