作为抗炎药的含硼的小分子制造技术

公开了治疗抗炎病症的化合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗炎药的含硼的小分子相关申请的交叉参考本申请要求2008年3月6日提交的美国临时专利申请第61/034,371号、2008年 5月12日提交的美国临时专利申请第61/052,637号、2008年9月4日提交的美国临时专 利申请第61/094,406号、2008年10月16日提交的美国临时专利申请第61/105,990号、 2008年11月3日提交的美国临时专利申请第61/110,903号、2009年1月9日提交的美国 临时专利申请第61/143,700号和2009年1月30日提交的美国临时专利申请第61/148,731 号的权益，它们每篇为所有目的完整地引入本文作为参考。
技术介绍
异常的炎症是广泛的人体疾病的主要因素。患有变性病症的人通常在其血液中 展示出过量水平的促炎调节剂。一类这样的促炎调节剂是细胞因子，包括IL-I α、β、 IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、TNF-α、LT、LIF> 制癌蛋白和IFNcl α、β、γ。直接由炎性细胞因子造成的常见医学问题的非限制性实例包括关节炎，其中 炎性细胞因子可以导致滑膜中的损害并且破坏关节软骨和骨；肾衰竭，其中炎性细胞因 子限制循环和损害肾单位；狼疮，其中炎性细胞因子加剧免疫复合物沉积和损害；哮 喘，其中炎性细胞因子阻塞气道；银屑病，其中炎性细胞因子诱导皮炎；胰腺炎，其中 炎性细胞因子诱导胰腺细胞损伤；过敏症，其中炎性细胞因子诱导血管通透性和充血； 纤维化，其中炎性细胞因子攻击受创伤的组织；手术并发症，其中炎性细胞因子阻止愈 合；贫血，其中炎性细胞因子攻击红细胞生成素产生；和纤维肌痛，其中炎性细胞因子 在纤维肌痛患者中升高。与慢性炎症相关的其它疾病包括癌症；心脏病发作，其中慢性炎症促成冠状 动脉粥样硬化；阿尔茨海默病，其中慢性炎症破坏脑细胞；充血性心力衰竭，其中慢性 炎症导致心肌萎缩；中风，其中慢性炎症促进血栓-栓塞情况；和主动脉瓣膜狭窄，其 中慢性炎症损害心脏瓣膜。动脉硬化，骨质疏松症，帕金森病，感染，炎症性肠病， 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎以及多发性硬化(一种典型的自身免疫炎症-相关疾病) 也涉及炎症(Bebo，B.F., Jr., J Neurosci Res, 45 340-348, (1996) ； Mennicken， F., Trends Pharmacol Sci, 20 73-78, (1999) ； Watanabe，T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1 S45-53 ； discussion S55, (1998) ； Sullivan, G.W., J Leukoc Biol，67: 591-602， (2000) ； Franceschi, C., AnnNYAcad Sci, 908 244-254，(2000) ； Rogers, J, Ann NYAcad Sci, 924 132-135，(2000) ； Li, Y.J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267， (2003) ； Maccarrone, Μ.，Curr Drag Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63，(2002) ； Li ndsberg，P.J., Stroke, 34 2518-2532, (2003) ； DeGraba, T.J., Adv Neurol, 92: 29-42，(2003) ； Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2 125—130，(2003) ； von der Thusen, J.H., Pharmacol Rev, 55: 133-166，(2003) ； Schmidt, M.I., Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130，(2003) ； Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187，(2003) ； Tracy, R.P., Int J Clin Pract，Suppl 10-17，(2003) ； Haugeberg,G., Curr Opin Rheumatol, 15 469-475, (2003) ； Tanaka, Y., J Bone Miner Metab, 21: 61-66，(2003) ； Williams, J.D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590，(2002))。在 晚期阶段中的某些疾病可以威胁生命。可利用几种方法治疗这类炎性疾病；然而，正如 缺乏功效和与之相关的药物相关副作用所证实的，结果一般不令人满意。炎件肠病炎性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，它们两者均为在世 界上许多地区发生频率增加的特发性慢性疾病。在美国，每年有超过600,000人被感染。I BD可以涉及小肠、大肠或它们两者。CD可以涉及胃肠道的任何部分，但最频繁地涉及 末端的小肠和结肠。它或者伤害直肠或者导致直肠周围伴引流的炎症或感染。UC通常 导致大肠下部中(经常从直肠开始)的溃疡。IBD的患者具有缺陷性肠上皮屏障功能， 这使得细菌能够定植于上皮。作为结果，细菌产物和促炎细胞因子(TNF-α，IL-I和 IL-6)导致持续性炎症刺激。细菌抗原被粘膜树突细胞和巨噬细胞导入免疫系统。作为 响应，肠吞噬细胞(主要是单核细胞和中性粒细胞)增殖并且增加促炎细胞因子的表达和 分泌。症状可以不同，但可以包括腹泻、发热和疼痛。具有长时期的UC患者发生结肠 癌的风险增加。目前没有令人满意的治疗方法，因为IBD的原因仍然不清楚，尽管已经 提出了感染和免疫学机制。IBD治疗的目的在于控制炎性症状，通常使用皮质类固醇、 氨基水杨酸盐和标准的免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤(6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤和环孢素。在 它们中，唯一缓解疾病的疗法是免疫抑制剂硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，它们均具有缓慢起效 的作用和仅中等的功效。长期疗法可能导致肝损害(纤维化或肝硬化)和骨髓抑制。且 患者也通常因这类治疗而转变为难治性的。其它治疗方案仅解决症状(Rutgeerts，P.A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl S176-185 (2002) ； Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther，17: 185-192(2003))。银屑病银屑病是最常见的免疫介导的慢性皮肤病之一，它以不同形式出现，并且严重 性程度各不相同，在美国感染约2%的人群或超过450万人，其中150万人被视为具有中 度到重度形式的该病。10-30%的银屑病患者还患有一种关节炎——银屑病关节炎，它损 害关节周围的骨和结缔组织。银屑病以覆盖有白色鳞片状累积物的隆起的红色皮肤斑出 现。它还可以具有突出状的(脓疱性银屑病)或烧灼的(红皮病型)外观。银屑病还可 以导致强烈瘙痒和烧灼。患者在心理上和生理上均受到损害。目前可利用几种形式治疗 银屑病，包括局部治疗，光疗法和全身施用。然而，它们一般被视为本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有根据下述通式的结构的化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［ａ］选自：ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］其中Ｒ↑［３］选自：Ｈ和取代的或未取代的烷基，Ｘ选自：Ｎ、ＣＨ和ＣＲ↑［ｂ］，Ｒ↑［ｂ］选自：卤素和取代的或未取代的烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、ＯＲ↑［４］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自：Ｈ、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，条件是，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们连接的原子一起任选地结合，形成４－８元取代的或未取代的杂环烷基环，条件是，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们连接的原子一起任选地结合，形成４－８元取代的或未取代的杂环烷基环，和其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-3-6 61/034,371;US 2008-5-12 61/052,637;US 1.具有根据下述通式的结构的化合物2.权利要求1的化合物，其中R3选自H和未取代的烷基。3.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构4.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式5.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式6.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式7.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式8.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构9.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式10.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式11.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式12.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式13.权利要求1的化合物，所述化合物具有根据下述通式的结构14.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式15.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式16.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式17.权利要求1的化合物，所述化合物具有选自下述的通式18.权利要求1的化合物，其中Rb选自氟和氯。19.权利要求1的化合物，其中Rb选自OR4和NR4R5。20.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取 代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。21.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自H、取代的或未取代的烷基、 取代的或未取代的杂烷基和取代的或未取代的环烷基。22.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是未取代的C1-C6烷基。23.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是未取代的环烷基。24.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是烷基，其被选自取代的或未取代 的C1-C6烷氧基的成员所取代。25.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是被至少-个卤素取代的烷基。26.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4是被至少-个含氧部分取代的烷基。27.权利要求1的化合物，其中Rb是0R4，且R4选自CH3、CH2CH3、 (CH2) 2CH3、CH (CH3) 2、CH2CF3λ CH2CHF2Λ CH2CH2 (OH)、CH2CH2 (OCH3)、 CH2CH2 (0C (CH3) 2) \ C(O) CH3 > CH2CH2OC (O) CH3、CH2C (O) OCH2CH3、CH2C(O) OC(CH3)3、(CH2)3C(O)CH3、CH2C(O)OC(CH3)3、环戊基、环己基28.权利要求1的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、 取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代 的或未取代的杂芳基。29.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是H或未取代的烷基；且R5是未取代的烷基、或被选自下述的成员取代的烷基羟基、苯基、未取代的烷氧 基和被苯基取代的烷氧基。30.权利要求29的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4选自H或CH3。31.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5,其中R4和R5各自独立地选自取代的或未取代的烷基。32.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是取代的或未取代的烷基。33.权利要求28的化合物，其中Rb是NR4R5, 其中R4是未取代的烷基；且R5是烷基，其被选自取代的或未取代的烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：赤间勉，张永康，CZ丁，JJ珀拉特纳，KR马普里斯，Y弗莱恩德，V桑德斯，夏奕，SJ贝克，JA尼尔曼，鲁小松，M塞奥斯，R沙尔玛，R辛格，R雅各布，陈代涛，MRK阿利，
申请(专利权)人：安纳考尔医药公司，
类型：发明
国别省市：US