控释制剂制造技术

一种包含载有某种活性化合物的离子聚合物骨架的控释制剂，其中所述活性化合物与某种复合试剂复合，以改善活性化合物由聚合物骨架中的释放。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及活性化合物，特别是药物活性化合物的控释。具体地讲，它涉及应用复合试剂与药物活性化合物或其它活性化合物作用，并与阴离子聚合物载药骨架结合的释放控制机理，改善药物活性化合物对所需化合物作用位点的靶向性。广义来讲，本专利技术的范围可延伸至在工业或农业以及医药和兽药领域具有特别活性的任何化合物的控释制剂。在此以细胞毒或细胞生长抑制药物，特别是抗肿瘤药物阿霉素(DOX)及顺铂(CDDP)对人或动物患者肿瘤位点的靶向性来详尽描述本专利技术，但应理解本专利技术并不仅限于这些特别的抗肿瘤药物的给药，某种意义上讲，它的范围延伸至任何药物活性化合物的给药。如上所述，广义来讲，本专利技术的范围总体上可延伸至活性化合物的控释。现已表明将活性细胞毒药物加入到控释骨架中对肿瘤的治疗极有应用价值。这些药物-聚合物复合物可通过直接注射到肿瘤内或通过以微球体的形式栓塞到肿瘤靶器官的动脉循环中给药。栓塞动脉循环及直接给固体肿瘤病灶注射都是局部肿瘤治疗的已知方式1，2。当药物-聚合物复合物栓塞患肿瘤的器官的动脉循环时，药物-聚合物复合物被制成小颗粒或微球体的形式，通常其粒度以直径表示为10-200微米。当药物-聚合物复合物直接对肿瘤给药时，可使用相同的制剂形式但不用形成微球体。为保证这种形式治疗的疗效需两个基本的要求。首先，需要在靶位点集中足够量的药物以取得预期的细胞毒作用。其次，需要控制药物进入肿瘤周围环境的速度，这样可引起最大限度的细胞破坏。为此，需要设计或完善一种聚合物骨架系统，它能提供较高的细胞毒药物载药量以及控释或缓释特性。但对缓释骨架的形成却经常出现问题。经常观察到高药载骨架会快速释放药物，即所谓的“突发性释放”作用。这极可能是在高药载骨架制备过程中导致键合弱或药物位于表层的结果。常规使用的包衣技术会减缓药物的释放，但常常降低了系统的药载3。在癌症患者的局部化疗中，要求药物-聚合物复合物可降解以便可重复给药。因此，也需要制备在体内组织中可降解的药物-聚合物复合物。对于缓释/控释系统，药物的释放速度在很大程度上决定于药物和聚合物骨架之间的作用，这受药物加入的方法的影响。通常药物可通过以下简化的方法掺入控释系统物理包藏、离子作用及共价结合。物理包藏可获得中等至高药载但通常药物的释放太快。离子作用也能得到较好的药载但突发性释放仍是个问题。共价结合得到低药载及低的释放速度。对于聚合物骨架，降解的速度也会影响体内的药物释放速度。阿霉素(DOX)，一种蒽环类抗生素，是治疗癌症使用得最广泛的药物之一。但是，这种制剂的系统给药会导致心脏毒性或其它组织损伤，这迫使人们致力于研制更加直接地针对肿瘤位点的靶向性DOX给药系统。其中最有前途的是将含DOX的微球体注射入为肿瘤供给的脉管系统以期这些微球体形成栓塞并随后在长时间内向肿瘤的环境中释放药物。最初的研究是使用在DOX4-8存在下聚合白蛋白制备的微球体，但这些颗粒的缺点是药载能力低(1-13％)以及固有的突发性释放的特性。在白蛋白微球体制备时加入聚阴离子化合物如聚α-L-谷氨酸9、聚β-L-精氨酸10或肝素11在一定程度上改善了其药载及释放特性。另一个研究中使用市场销售的含磺酸基团的阴离子交换树脂结合DOX12，13。这些颗粒具有高药载量和优异的释放特性并被认为在小鼠肝癌和后肢肿瘤的治疗方面很有前景14，15。但是，即使无毒，在体外或体内这些微球体也不能降解，这限制了它们在需要进行进一步药物治疗的病人中的应用。本专利技术目的之一是提供具有高药载、缓释、最小的突发性释放作用和可生物降解性的给药系统。在该工作的一方面，本专利技术者开发了一种可生物降解的阴离子聚合物骨架并使用离子作用作为药物-聚合物结合机理，这能得到高药载。本专利技术者也应用药物金属离子复合物的形成来抑制突发性释放。其结果是载体骨架具有临床应用所需的所有性质。本专利技术提供了含有阴离子聚合物骨架并载有活性化合物，例如药物活性化合物的一种控释制剂，所述活性化合物与螯合剂螯合从而改善了活性化合物从聚合物骨架中的释放。在整个说明书和后面的权利要求书中，术语“药物活性化合物”应视为具有治疗作用并用于人类药物和兽药领域的化合物。有利的是，阴离子聚合物骨架以微球体的形式提供，如粒度以直径表示为10-200微米的微球体，并优选直径为20-70微米。这样的微球体特别适于控释制剂含有药物活性化合物并非肠道给药，如静脉内、动脉内或直接注射。但是，应当理解本专利技术的控释制剂可用于或掺入其它类型的制剂或给药系统如混悬剂、乳剂、脂质体、微颗粒、微胶囊/微颗粒、结合物/凝集物、埋置剂、片剂、薄膜及膜给药系统中。简言之，本专利技术应用了活性化合物与载药阴离子结合物骨架复合的机理来控制活性化合物的释放。使用活性化合物的试验结果表明相对于其它药物-骨架制剂这种复合带来很多优点，包括高药载、降低了活性化合物的起初的突发性释放、活性化合物的控释及可生物降解性。按照本专利技术的一个特别的内容，药物-金属离子复合作用使突发性释放降至最小并不影响系统高药载的优点。已知某种金属对药物及结合物具有亲和性16。在一些例子中，药物-金属复合物可以有生物活性。DOX-离子就是一例17。但是，药物-金属复合作用以前并未用作药物的控释机理。就此而言，应当注意到本专利技术并不仅仅是直接针对DOX-离子的控释，而是使用DOX-金属离子形成及DOX-金属离子-聚合物复合物作为控释机理以提供原有DOX按适当/所需速度释放的系统。基于本文的试验数据，显然金属离子与DOX的复合作用，特别是与DOX弱结合，在聚合物骨架内形成一种大分子网状结构。这导致DOX的缓释。因为形成复合物所需的金属离子的量非常小，这种技术并不影响原来的药载。使用不同比率及不同类型的金属离子使形成的骨架系统具有多方面的及药物缓释的特性，而同时保持高水平的药载量。在本专利技术的优选的内容中，胶联的白蛋白和硫酸葡聚糖的微球体用作离子药物如DOX和CDDP的聚合物骨架，提供载药结构并为阳离子药物DOX和CDDP提供阴离子位点以得到高药载。在此实施例中，白蛋白和硫酸葡聚糖代表聚合物的两个基团，一个提供药载网状结构，另一个为强离子交换剂。白蛋白和硫酸葡聚糖都可用具有相似性质的其它聚合物代替，如分别以转铁蛋白和硫酸软骨素。在一些例子中，这两个聚合物也可被一个同时提供药载和离子结合功能的聚合物系统代替，如某种离子交换树脂，例如以聚苯乙烯二乙烯苯为基础的离子交换树脂或SP-Sephadex。对于阴离子药物，可应用相同的原理通过使用含阳离子基团的聚合物形成聚合物骨架。本专利技术控释制剂的离子聚合物骨架可以是可生物降解或不可生物降解的。不可生物降解的聚合物骨架的例子为离子交换树脂如上述以聚苯乙烯-二乙烯苯为基础的离子交换树脂。上述含胶联白蛋白和硫酸葡聚糖的聚合物骨架是可生物降解的聚合物骨架的例子之一。在这样的骨架中，硫酸葡聚糖用作离子试剂形成离子聚合物骨架与含有阳离子基团的活性化合物作用并控制其释放。可用来代替硫酸葡聚糖的其它离子试剂的例子包括硫酸支链淀粉、角叉菜胶、硫酸软骨素、硫酸肝素、肝素、岩藻多糖、聚精氨酸、聚谷氨酸、聚肌苷酸、聚乳酸、多价聚合酸、SP-Sephadex、CM-Sephadex、硫酸葡聚糖纤维素、硫酸葡聚糖琼脂糖、阳离子交换树脂及任何其它含有酸性/阴离子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：Y陈，BN格雷，
申请(专利权)人：帕瑞冈医用有限公司，
类型：发明
国别省市：