△12,13 -异紫杉酚类似物、其抗肿瘤的用途和含有这些化合物的药物组合物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供了式Ⅰ的７－去氧－Δ１２，１３－异紫杉酚类似物：式Ⅰ化合物适用于治疗某些紫杉酚对其具有活性的癌症，包括人卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤以及肺癌、胃癌、结肠癌、头颈癌和白血病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
紫杉酚是双萜类紫杉烷家族的一个成员，具有下面所示的结构 紫杉酚所示的编码体系是由IUPAC(IUPAC，有机化学命名委员会，1978)推荐的。David G.I.Kingston，The Chemistry of Taxol，Pharmac.Ther.，Vol 52，pp 1-34，1991中回顾了有效的抗癌双萜类紫杉酚及其类似物的化学，包括分离和分析，结构修饰，部分合成和结构-活性关系。Eric K.Rowinsky and Ross C.Donehower，The Clinical Pharmacologyand Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics，Pharmac.Ther.，Vol 52，pp 35-84，1991回顾了紫杉酚的临床药理学。William J.Slichenmyer and Daniel D.Von Hoff，TaxolA New andEffective Anti-Cancer Drugs，Vol.2，pp 519-530，1991回顾了紫杉酚的临床和临床前研究。紫杉酚及其类似物是许多专利的主题，包括例如US 4814470；4857653；4942184；4924011；4924012；4960790；5015744；5157049；5059699；5136060；4876399；5227400；5248796以及PCT公开NO.WO92/09589，欧洲专利申请90305845.1(公开号A2 0400971)，90312366.9(公开号A1 0428376)，89400935.6(公开号A1 0366841)和90402333.0(公开号0414610 A1)，87401669.4(A1 0253739)，92308608.6(A10534708)和PCT公开NOS.WO 91/17997，WO 91/17976，WO91/13066，WO 91/13053。紫杉酚(及其中间体和类似物)的各种制备方法描述在下列文献中Tetrahedron Letters，1992，33，5185；J.Org.Chem.，1991，56，1681和J.Org.Chem.，1991，56，5114以及WO 94/07876，WO 94/07877，WO94/07878和WO 94/07879。还参见美国专利4924011(和Reissue专利34277，1993年6月8日)和Tetrahedron Letters 35，4483(1994)。Chen等人在Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-ContainingTaxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated AngularMethyl Group，Advance ACS Abstracts，Vol 1，No.2.(1993年7月15日)中报道了用在二氯甲烷中的DAST处理7-表紫杉酚衍生物将导致出人意料的包括C-19甲基参与的反应和明显的环丙烷环的形成。还可参见J.Org.Chem.，1993，58，4520(1993年8月13日)和美国专利5254580(1993年10月19日授权)。美国专利5248796(1993年9月28日授权)涉及10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉酚-10，12(18)-二烯衍生物和10-去乙酰氧基紫杉酚的制备。欧洲专利申请0558959 A1公开了各种水溶性增加的膦酰氧基和碳酸盐2′紫杉酚衍生物。在Nicolaou，K.C.；Riemer，C.；Kerr，M.A.；Rideout，D.；Wrasidlo，W.，Nature 364464-66(1993)中公开了水溶性的原紫杉酚类似物。在J.Am.Chem.Soc.1994，116，4097-98和Bioorganic & MedicalChemistry Letters，vol.4，No.3，479-82，1994记载了紫杉酚C-2取代的苯甲酸酯类似物及其合成。本专利技术提供了式I的Δ12，13-异紫杉酚类似物 式I化合物适用于治疗某些紫杉酚对其具有活性的癌症，包括人卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤以及肺癌、胃癌、结肠癌、头颈癌和白血病。化学式的约定和变量的定义除了确切定义的结构特征之外，表示说明书和权利要求书中各化合物和片段的化学式可以包括可变化的取代基。这些可变化的取代基由一个字母或其后带有一个数字下标的字母表示，例如“Z1”或“Ri”，其中i是整数。这些可变基团是一价或二价的，即它们表示通过一个或两个化学键与化学式相连的基团。例如，如果Z1与式CH3-C(＝Z1)H相连，则其表示二价可变基团。如果Ri和Rj与式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H相连，则它们表示一价可变取代基。当化学式画成直链形式如上述的那些时，括号中的可变取代基与紧邻左边括号中的可变取代基的原子键合。当两个或多个连续的可变取代基包括在括号中时，每个连续的可变取代基与左侧紧邻的不包括在括号中的前一原子键合。因此，在上述式中，Ri和Rj都与前一碳原子键合。而且，对于有确定碳原子编码体系的任何分子例如紫杉酚来说，这些碳原子定义为Ci，其中“i”是与碳原子数相应的整数。例如根据本领域专业人员的常规定义，C6表示6位或核中碳原子的数目。画成直链的化学式或其部分表示直链中的原子。符号“-”一般表示链中两个原子之间的一个键。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。同样，符号“＝”表示双键，例如CH3＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”表示三键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式之一表示-CO-或-C(＝O)-，优选使用前一简单的表达方式。环化合物或分子片段的化学式可以表示成直链的形式。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以方便地表示为N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H的直链形式，用星号(*)标记的原子彼此键合成环。同样，环状分子片段4-(乙基)-1-哌嗪基可以表示为-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。类似地，2-呋喃基可以表示为-C*-O-CH＝CH＝C*H＝，并且2-噻吩基可以表示为-C*-S-CH＝CH＝C*H＝。本文任一化合物的刚性环结构用与该刚性环化合物的每一碳原子相连的取代基的环平面的取向进行了定义。对于具有两个与一个碳原子(该碳原子是环的一部分)相连的取代基的饱和化合物来说，-C(X1)(X2)-中两个取代基可以是轴相的或与环平伏位置的，并且可以在轴相/平伏位置之间转换。但是，两个取代基相对于环的位置和其彼此间的位置保持固定。当其中任一取代基位于环的平面(平伏位置)而非高出或低于平面(轴相)时，一个取代基总是在另一个取代基之上。在描述这些化合物的化学结构式中，“低于”另一取代基(X2)的取代基(X1)将被定义为α构型，并且用与碳原子相连的间断的虚线或点线，即用符号“---”或“…”表示。相应的连接的且在另一取代基(X1)“之上”的(X2)定义为β构型，并且用与碳原子相连本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物以及当该化合物含有酸性或碱性官能团时其可药用的盐：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｘ↑［２］选自下列一组基团：Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基，三 氟甲基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基，苄氧基甲基，氰基，叠氮基（Ｎ↓［３］），或硝基；Ｒ↓［１］选自下列一组基团：ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］或者被一、二或三个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基、羟基或硝基取代的苯基，２－呋喃基，２－噻吩基，１－萘基，２－萘基或３，４－亚甲基二氧苯基；Ｒ↓［２］选自－Ｈ，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ，－ＮＨＣ（Ｏ ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）苯基，被一、二或三个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基、羟基或硝基取代的－ＮＨＣ（Ｏ）苯基，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ↓［３］）＝ＣＨＣＨ↓［３］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］苯基，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨＳＯ↓［２］－４－甲基苯基，－ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＯＯＨ，－ＮＨＣ（Ｏ）－４－（ＳＯ↓［３］Ｈ）苯基，－ＯＨ，－ＮＨＣ（Ｏ）－１－金刚烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－３－四氢呋喃基，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－４－四氢吡喃基，－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰｈ，被一、二或三个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷硫基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］二烷氨基或硝基取代的－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＰｈ，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［３］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｃｌ，－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，邻苯二甲酰亚氨基，－ＮＨＣ（Ｏ）－１－苯基－１－环戊基，－ＮＨＣ（Ｏ）－１－甲基－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RC凯利，PGM伍兹，NA维克尼恩斯基，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]