经鼻给药用制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种用于疾病预防或治疗的含有疫苗或具有药效的活性肽的经鼻给药用制剂。该制剂是在平均粒径２００μｍ以下的离子交换树脂的粉末中配合加入有效量的疫苗或具有药效的活性肽形成的悬浊液或粉末状制剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有疫苗或肽类激素、生理活性蛋白及酶蛋白等具有药效的活性肽的经鼻给药用制剂。近年，随着分子生物学及肽合成技术的进步，疫苗用抗原物质及具有药效的活性肽的供给能力已经提高了。目前，在发展中国家对白喉、百日咳、脊髓灰质炎、麻疹及结核的预防接种已经进行了广泛深入的研究。特别是对于儿童用的疫苗，其开发的目标有以下几种，①减少不经过注射的疫苗引起的副反应(作用)，易于品质管理及提高粘膜免疫，②开发以一次给药为目标的缓释佐剂，③保持由耐热性疫苗产生的活疫苗的效价(40℃、3周)及④开发多价疫苗。另一方面，在发达国家，从方便老人医疗的观点出发目前期待开发流感疫苗。另外，疫苗类多数是根据其适用的不同而进行给药，多数情况下是不问患者的年龄、性别即进行给药，但还不能从其物性上期待可以通过口服、透皮、直肠及舌下给药进行的接种能够具有充分的免疫效果，因此目前只有通过皮下注射进行接种。另外还期待开发一种简易的成分疫苗经鼻给药接种方法，先前的给以单纯的抗原并不能获得充分的免疫效果。具有药效的活性肽例如有胰岛素、降钙素、elcatonin、salmon carcitonin、醋酸buserelin(Gn-RH衍生物)、醋酸leuprolelin(LH-RH衍生物)、somatropin、及胰高血糖素等，它们是疾病治疗不可缺少的药物，但这些药物几乎都不能从肠道粘膜、直肠粘膜、舌下及正常皮肤被吸收，另外因为被消化道内的蛋白酶分解而失活，所以通过口服、透皮、直肠及舌下给药几乎没有药效。因此，目前胰岛素、醋酸buserelin及醋酸leu prolelin是通过皮下给药，elcatonin及Salmon carcitonin是通过肌肉注射给药。注射给药特别是皮下注射不但给患者带来痛苦，同时因为药物在体内代谢迅速，所以给药频率高，严重影响了人们的生活质量。而且频繁的注射会对皮肤造成损害，还有因注射针引起的污染及感染的危险，因此尽可能地以口服、滴眼、滴鼻等最简单的给药方法给药，这在发展中国家的优点是非常多的。近年来期待开发一种对于疫苗或具有药效的活性肽可以采用非注射形式由患者自己给药，同时可以获得持续的药效的给药方法。对于一般的肽类药物，除注射以外的口服、透皮、直肠及舌下给药难以获得理想的生物利用度，鉴于此，进行了选择鼻腔粘膜作为给药部位的肽类药物的经鼻给药试验，并取得了一定的效果。其结果制成了若干利用喷入法将液剂或散剂作用于鼻腔内的实用制品，但其中大多数是用于鼻腔内的洗涤、杀菌、镇痛及消炎等以局部药效为目的产品。另一方面，对于以全身药效为目的的经鼻给药方法也进行了各种制剂的研究，但都没有达到实用化的程度。这是因为经鼻给药不能得到充分的药效，对于鼻粘膜的局部刺激性高，在鼻腔内部药物不稳定，药物的气味很差，结果是经鼻给药不能达到理想的药效，而且药物本身利用口服或注射给药药效已很充分，没有特别依赖于经鼻给药的必要。但目前对于具有药效的活性肽的研究还不能说已经充分了，迄今为止已经开发了有关降钙素的鼻腔内喷雾液体制剂及含氟气体喷射粉末悬浊的鼻腔内喷雾制剂及有关buserelin的滴鼻液等制品。这些利用滴鼻给药方法的制品达到实用化的技术背景是在鼻腔内的鼻粘膜固有层上静脉小血管非常丰富，从肠道粘膜、直肠粘膜、舌下及正常皮肤几乎不被吸收的生理活性肽可以从该鼻粘膜固有层被吸收，进入全身循环，由此可以产生药效。但是很难说这些生理活性肽的已知产品能够在有效地维持吸收率方面充分发挥其性能。另外，还未能克服经鼻给药时对鼻腔粘膜产生的刺激性、喷雾制剂特有的冷感刺激、滴鼻液在给药后的流失等缺点。本专利技术的目的在于，对于疫苗或具有药效的活性肽，提供一种提高疫苗接种效率、改善活性肽的吸收率且临床效果、使用方便性及安全性均很优良的经鼻给药用制剂。为使疫苗或具有活性的肽产生临床效果，必须要有一种能够将疫苗或具有药效的肽搬运至鼻腔粘膜，并在鼻腔粘膜处游离，并使之向血中转移、吸收的载体。该载体以固体或悬浊液的状态、以适度的力粘附疫苗或具有药效的肽，该载体必须具有一旦到达鼻腔粘膜的粘膜层后即将载带的药物游离的性质。因此首先对具有符合该目的性能的、对人体没有影响、无害、不含多余杂质的、且此前已有对人给药先例的粉末载体进行了深入的研究，结果发现了离子交换树脂(有机聚合物)及吸附树脂(有机聚合物)。离子交换树脂，特别是阳离子交换树脂能够将胰岛素等酸性蛋白质以固体状态物理吸附，在粘液中带负电荷的阳离子交换树脂与同样带负电的胰岛素等酸性蛋白质互相电排斥，从而将酸性蛋白质游离。因此，阳离子交换树脂适合作为胰岛素等酸性蛋白质的载体。研究结果发现，将平均粒径200μm以下的离子交换树脂或吸附树脂的粉末与疫苗类的混合悬浊液向鼻腔内给药，能够产生理想的充分的预防接种效果，以及将离子交换树脂或吸附树脂粉末与具有药效的活性肽粉末的均匀混合物向鼻腔内给药后，可以发现这些药剂具有理想的临床治疗效果。为达到上述目的及效果，本专利技术的悬浊液或粉末经鼻给药用制剂，是由离子交换树脂及吸附树脂的粉末分别单独使用或2种以上配合使用，再配合加入疫苗类或具有药效的活性肽而组成。作为向粉末载体内加入疫苗或具有药效的活性肽的配合方法没有特别限定，只要是能将二者均匀稳定地物理混合的任何方法都可以。这种情况下，例如有以下几种方法①在疫苗类的水溶液或悬浊液中加入离子交换树脂及吸附树脂的粉末调制成混合悬浊液，及②在任意的相对湿度环境下，将疫苗干燥粉末或具有药效的活性肽粉末与离子交换树脂或吸附树脂的粉末单纯搅拌混合、乳钵混合或球磨混合，③将①的混合悬浊液蒸发干燥成粉末，④在②的粉末混合时加入乙醇等有机溶剂提高混合均匀性的方法。在将本专利技术的制剂以粉末状态在鼻腔内给药时，必须要减少在给药局部的异物感、易于喷雾给药、且分散性不能过高。因此用于本专利技术的离子交换树脂及吸附树脂的粉末的平均粒径为200μm以下，优选10-150μm，更优选40-40μm。离子交换树脂为用于分离精制的物质，离子交换树脂粉末具体例如有与作为官能团的磺酸、羧酸或其盐(例如钠盐、钾盐、钙盐等)结合的聚苯乙烯、甲基丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、酚醛树脂、纤维素聚合物、葡聚糖聚合物(具体有日局聚苯乙烯磺酸钠、日局聚苯乙烯磺酸钙、Amberlite IRP64、Amberlite CG-50、Amberlite DP-1、Dowex-2等)。阴离子交换树脂例如有季铵或其盐(例如氯化物等，具体有Cholestyamine、Amberlite IRP-67、Amberlite IRA-68、Dowex-50w等)。吸附树脂为用于分离精制的物质，其粉末例如有苯乙烯二乙烯基苯(具体有Diaion HP10、Diaion HP20、Sepabead 207、Amberlite XAD2、Rewatitto OC1031、Dolite ES861等)、甲基丙烯酸酯(具体有Diaion HPZMG、Amberlite XAD-7等)、聚乙烯、聚氯乙烯树脂及氨基酸亚砜等。本专利技术制剂中，疫苗或具有药效的活性肽的粉末粒子通过混合操作以附着状态存在于作为载体的水不溶性或水难溶性高分子的粉末粒子上，将制剂向鼻腔内给药后，药物在粘膜的粘液层上从制剂中游离，经由鼻腔内粘膜被吸收。另外，为提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经鼻给药用制剂，是单独或并用２种以上的离子交换树脂或吸附树脂的粉末，再向其中配合加入疫苗或具有药效的活性肽形成的悬浊液或粉末制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：水岛裕，小坂康雄，细川佳代子，永田良三，桧垣惠，五十岚理慧，江幡彻士，
申请(专利权)人：株式会社LTT研究所此公司为公知，
类型：发明
国别省市：JP[日本]