N,N-二乙基-8,8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二马来酸盐制造技术

一种改进的免疫调节剂－－Ｎ，Ｎ－二乙基－８，８－二丙基－２－氮杂螺［４．５］癸烷－２－丙胺的马来酸氢盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改进的免疫调节剂N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺的马来酸氢盐。该化合物具如下结构式I 本专利技术化合物可用作免疫调节剂，尤其可用来治疗类风湿性关节炎。关于N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可用作免疫调节剂、特别是用来治疗类风湿性关节炎的内容在美国专利第4,963,557号上已被公开，本文参考引用其全部内容。在美国专利4963557号中所述的药学上可接受的盐中特别优选的且其中制备的唯一盐形式是二盐酸盐。N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺(下文中的化合物A)和化合物A的二盐酸盐(N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺二盐酸盐--下文中的化合物B)可依照例如美国专利第4963557号中所述方法来制备。现已惊人地发现化合物A的马来酸氢盐形式(N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺马来酸氢盐--下文中的化合物C)具有优于二盐酸盐的许多优点。该马来酸氢盐尽管与二盐酸盐一样溶解性强，但在制剂前尤其在压片前散装贮存时更稳定。而二盐酸盐具吸湿性，所以在贮存过程中吸收水分。化合物C的较低的吸湿性能是非常重要的，因为如果该化合物的重量部分由于水合作用而增加，则会影响制剂和分析过程中、尤其是在压片中称量散装化合物的准确性。所以，要求恒定的分析结果以确保提供恰当量的活性药物。剂量的准确是致关重要的，因为该药物在小剂量下即有效。尽管化合物B完全可用作免疫调节剂，但化合物C还具易合成的优点，适宜于更精确的制剂操作，尤其是压片操作，并且具很低的吸湿性，这导致较强的物理稳定性和较易于分析药物的含量。本专利技术化合物--化合物C可用作免疫调节剂，尤其用来治疗类风湿性关节炎。化合物C(活性成分)可以常规剂型来使用；所述常规剂型按照现有技术，例如美国专利第4963557号中所述技术，将化合物C与常规药学上可接受的载体或稀释剂混合制成。给药途径可以是口服、非胃肠道或局部给药。其中所述非胃肠道给药途径包括静脉、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。非胃肠道给药的皮下和肌内形式通常是优选的。日口服剂量规范以约0.01～10mg/kg总体重为好，以约0.1～1mg/kg总体重为最佳。每个口服剂量单位最好含活性成分的量为约0.1～100mg。日非胃肠给药剂量规范以约0.01～10mg/kg总体重为好，以约0.1～1mg/kg总体重为最佳。每个非胃肠道剂量单位最好含所述活性成分的量为约0.1～100mg。日局部给药剂量规范优选每个给药部位为约1～100mg。以上剂量为以游离碱表示的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺的优选量。本领域技术人员应知道化合物C单剂的最适剂量和每次剂量的间隔时间将由待治疗疾病的性质和程度、剂型、给药途径和给药部位和待治疗病人的具体情况所决定，该最适剂量可用常规技术来确定。本领域技术人员还知道最佳疗程即在确定的一段时间内每日给与化合物C的剂量的数目可由本领域技术人员利用常规的疗程确定试验来确定。一般地说来，本专利技术化合物按照如下方法来制备将碱--N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺溶解于适当的有机溶剂例如脱氧(dexoygenated)合乙酸乙酯中，接着加入2当量或2个以上当量的马来酸。将本专利技术化合物滤出，并在真空下干燥或在加温下在空气中干燥。马来酸，99％纯度，购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin。下列实施例进一步举例说明本专利技术。这些实施例对上面所述的和下述的要求保护的本专利技术的范围将没有限制。实施例1N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺马来酸氢盐的制备 将含N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-丙胺的458g带有残留溶剂的油状物粗品置于12L三颈玻璃瓶中并溶于脱氧合乙酸乙酯(6.9L)中；所述玻璃瓶在正氮气压下并装配有空气驱动搅拌器。将马来酸(281.9g，2.43mol)加到该剧烈搅拌的溶液中。将该浆液在环境温度搅拌3小时，然后滤出白色固体。用乙酸乙酯(500ml)洗涤该白色固体，并将其在高真空下干燥120小时，得到目标化合物667g(1.17mol，96.7％)。将该物质用带18R筛网的锥形磨(Quadro)研磨，得到629.5g(91.2％)的目标化合物mp141-142℃；IR(KBr)3400，3100-3000，3000-2800，2679，1646，1584，1504，1386，1367，1194，876，和864cm-1；NMR(CDCl3，360MHz)δ0.88(s，6H)，1.18(s，8H)，1.26(m，4H)，1.33(t，6H，J＝7.9，10.9Hz)，1.52(m，4H)，1.93(t，2H，J＝10.0，14.1Hz)，2.32(m，2H)，3.19(m，6H)，3.30(m，2H)，和6.25(s，4H)；13C-NMR(CDCl3，360MHz)δ8.4，14.9，16.1，20.7，31.7，32.5，34.0，35.2，38.8，42.3，46.6，48.7，52.6，52.9，63.7，135.7，和169.3.元素分析计算值C22H44N2-2(C4H4O4)63.35 C，9.22 H，4.93 N实测值63.17 C，9.28 H，4.92 N。比较了化合物B和化合物C的物理性质。实施例2熔点化合物B和化合物C的熔点列于下表1中。表1 实施例3吸湿性利用带有相应软件程序的综合微量天平系统(IntegratedMicrobalance System)MODEL MB 300G(VTI Corporation，Hialeah，Florida)分别测试化合物B和化合物C的吸湿率。在同样参数下分析两个化合物，参数列于下表2(a)中。为进行比较，将对两个化合物的测定结果汇总于下表2(b)中。表2(a)综合微量天平系统为化合物B和C设定的参数样品重量约10mg干燥温度 60℃加热速率 10℃/min平衡标准，wt. 6Ug平衡标准，％wg. 200％of wg平衡标准，时间 240min取样间隔 2min实验温度 25℃％相对湿度，开始 10％％相对湿度，最高 100％％相对湿度，跨距 5％平衡标准，wg. 6Ug.取样间隔 2minDES.CUT-OFF0％相对湿度收集数据间隔 3min.表2(b)吸湿序号％相对湿度化合物B 化合物C％重量增加％重量增加10 00210 0.20 -0.21315 1.81 -0.18420 2.17 -0.08525 2.84 -0.12630 3.74 -0.08735 3.15 -0.08840 3.30 -0.08945 4.74 -0.0510 50 5.49 -0.0411 55 9.07 0.0412 60 9.26 0.113 65 9.50 0.1814 70 15.470.4115 75 31.300.5616 80 36.530.8917 85 44.161.70本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ｎ，Ｎ－二乙基－８，８－二丙基－２－氮杂螺［４．５］癸烷－２－丙胺的马来酸氢盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RE达格，CW格拉迪，
申请(专利权)人：安诺梅德公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]