含６－氧代－氮杂**吲哚的药物的制备方法技术

＊＊＊ Ⅰ 含式Ⅰ化合物的药物的制备方法 其中各基团和符号的定义见说明书。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的、在环骨架的3位或4位上携带一个取代的氨基烷基的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-cd〕吲哚-衍生物和它的盐以及含有该化合物的药物制剂以及制备这些化合物的方法和中间产品。在日本专利申请1,034,988号中描述了具有利尿活性的四氢氮杂吲哚的制备的中间产品6-氧代-四氢氮杂吲哚。在日本专利申请57,144,286号中，具有冠状血管舒张特性的四氢氮杂吲哚是已知的。本专利技术的任务是生产具有有价值的药理特性的新的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-cd〕吲哚化合物。现发现在环骨架的3位或4位携带一个可能取代的氨基甲基或氨基乙基基团的新的6-氧代-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂〔5，4，3-c d〕吲哚衍生物具有有价值的药理活性，特别是在胃肠道中显示出合适的药理作用，并表现出很好的胃蠕动性促进作用。该化合物此外在具有5-HT类的配方中还具有血清素拮抗作用。这是对偏头痛起因具有合适影响特性的标志。基于它的功能，本专利技术的化合物适用于治疗胃蠕动紊乱和偏头痛。本专利技术涉及如通式I的新化合物和它的药用酸加成盐 其中R1代表氢、一个低级烷基-或烷基环烷基基团或代表一个苯基低级烷基基团，它可能在苯环上被低级烷氧基、羟基、卤素或低级烷基单取代或双取代，R2是氢或一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，R3是氢、低级烷基、低级烷氧基，卤素或者假如取代基R1，R2，R4和/或R5不含有低级烷氧基团，R3也代表羟基，n是1或者假如在环骨架的4位上排列了-(CH2)n-链，n也代表2，R4代表氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、共有4至9个碳原子的环烷基烷基或者一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，R5代表氢、具有1至5个碳原子的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、共有4至9个碳原子的环烷基烷基或一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，或R4和R5与它们共同结合的氮原子一起形成一个通式a的杂环 其中B代表一个键、亚甲基基团、氧或一个亚氨基、-NR6-，其中R6是氢、低级烷基或可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素取代的苯基或苄基，以及D代表一个键、或者假如R4和R5不是氢，D也代表-N＝CH-基团。假如式I化合物中含有低级烷基取代基，这些烷基可以是直链或支链的，并且特别是含有1至4个碳原子的，含1至2个碳原子较好而最好是甲基。假如取代基是卤素或含卤取代基，可以具体考虑的是氟、氯或溴，最好是氯。取代基R1最好是氢，如果R1是低级烷基，可以是直链的、支链的或者是环的，以含有1至4个碳原子为好，最好是甲基。如果R1是一个苯基低级烷基基团，它的亚烷基链可以含有1至4个碳原子。苯环可以是未取代的或者被低级烷氧基(以甲氧基为好)或者也可以被卤素、羟基或低级烷基单取代或双取代。环烷基烷基残基R1可以含有带3至6个碳原子的环烷基基团和带1至3个碳原子的亚烷基链。取代基R2以氢为好。如果R2是一个低级烷基基团，可以含有1至4、尤其是1或2个碳原子并且最好被低级烷氧基，特别是甲氧基取代，并且例如是甲氧基甲基基团。氮杂环中的取代基最好安置在3位上。R4和/或R5可以是氢或者多达5个碳原子的直链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基例如环丙基或环己基，或者具有4至9、特别是4至7个碳原子的环烷基烷基，尤其是环丙基甲基或环己基甲基。或者也代表可能被取代的苯基低级烷基基团，它的亚烷基链可以含有1至4个碳原子，而它的苯环可以是未取代的或者被低级烷氧基特别是甲氧基或者被卤素、羟基或低级烷基单取代或双取代，氮杂环的取代基中D是一个键而取代基R4和R5中的一个是氢时，例如R4是氢或者带有直至5个碳原子的烷基，环烷基或环烷基烷基而R5是氢是合适的。假如R4是一个可能取代的苯基低级烷基基团，尤其是可能取代的苄基，R5最好是氢。如果R4和R5与共用的氮原子共同构成一个杂环，它可以是一个吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或可能被取代的哌嗪环。例如是未取代的或被可能取代的苯基取代的哌嗪环被证明是合适的。通过本身已知的方式按照本专利技术可以得到式I的新化合物和它的酸加成盐。a)为了制备式Ia的化合物 其中R1具有上述的含意而R3′是R3所给的定义，但羟基除外，将通式II的化合物在还原条件下环化， 其中R1和R3′具有上述的含意，而R7是-个低级烷氧羰基基团或CN-基团，或者b)为了制备式Ib的化合物 其中R1，R3′，R4，R5和n如上述的含意，而R2′代表氢或低级烷基，使式III的化合物与式IV的化合物反应 其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，而X代表一个亲核的可解离的离去基团 其中R4和R5具有如上述含意，或者c)为了制备式Ic的化合物 其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，将在式V化合物中的Y基团转化成氨基基团， 其中R1，R2′，R3′和n具有如上述的含意，而Y代表一个叠氮基团或苯邻二甲酰亚胺基团，或者如果n是1，也可以代表氰基，或者d)为了制备式Id化合物 其中R1，R2，R3′，R5和n具有上述含意，而R4″具有R4所给出的含意，但氢除外，将式VI的化合物烷基化，并将可能的氨基保护基R8再解离。 其中R1，R2，R3′和n具有上述含意，而R8代表氢、带1至5个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有4至9个碳原子的环烷基烷基，一个可能在苯环中被低级烷基、低级烷氧基，羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团或者一个氨基保护基团，或者e)为了制备式Ie的化合物 其中R1，R3′，R4，R5和n具有上述含意，而R2″代表一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，将式VII的化合物中的1-羟基烷基基团转化成基团R2″，并且假如有的话，将氨基保护基解离掉。 其中R3′和n具有上述含意，R1′具有R1所给的含意或者代表氨基保护基团，R4′和R5′具有R4和R5所给的定义，它们也可为NR4R5基团(其中R4和/或R5代表氢)，它被至少一个容易解离的氨基保护基团保护起来，使得它们不与酰化剂或烷基化剂起反应，R9代表一个低级1-羟基烷基基团，或者f)为了制备式If的化合物 其中R1，R3′，R4，R5和n具有上述含意，而R2代表低级烷基。将式VIII的化合物与式XII的化合物一起反应，并且把也许有的氨基保护基团解离掉。 其中R3′和n具有上述定义，而R1，R4和R5具有R1，R4和R5所给的定义，但氢除外，或者是氨基保护基团。R2-XXII其中R2和X具有上述定义。或者g)为了制备式Ig的化合物 其中R2，R3′，R4，R5和n具有上述定义，而R1″具有R1的定义，但氢除外，将式IX的化合物与式X的化合物一起反应，并且接着将可能存在的氨基保护基团解离掉。 其中R2，R3′，R4′，R5′和n具有上述定义。R1″-XX其中R1和X具有上述定义。或者h)为了制备式Ih的化合物 其中R1，R2，R3′，R4″和n具有上述定义，而R5″具有R5所给的定义，但氢除外，在式Ii的化合物中导入式b的氨基亚甲基基团， 其中R1，R2，R3′本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗胃肠道的移动紊乱以及偏头痛的药物的制备方法，其特征在于，将有效量的式Ｉ化合物与通常的药用辅助剂和／或药用载体一起制成合适的药物剂型（二盖伦氏剂型），式中Ｒ１代表氢、代表一个低级烷基或代表一个苯基低级烷基基团，它可能在苯环中被低级烷氧基单取代或双取代，Ｒ２是氢或一个在氮原子的α位上可能被低级烷氧基取代的低级烷基基团，Ｒ４代表氢，具有１至５个碳原子的烷基、具有３至６个碳原子的环烷基、具有４至９个碳原子的环烷基烷基或者一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，Ｒ５代表氢、具有１至５个碳原子的烷基、具有３至６个碳原子的环烷基、具有４至９个碳原子的环烷基烷基或一个可能在苯环上被低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素单取代或双取代的苯基低级烷基基团，或Ｒ４和Ｒ５与它们共同结合的氮原子形成一个通式α的杂环式中，其中Ｒ６是氢、低级烷基或苯基，以及基团。２．根据权利要求１的药物的制备方法，其特征是：Ｒ１代表氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W本森，KV查尔多博，PC格雷戈里，KU沃尔福，U普罗舍夫，M图泊，T赫肯伯格，IV威格登，
申请(专利权)人：卡利药物化学股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]