用于成年人的人生长激素制剂制造技术

给成年人投用有效量的分子量为２００００道尔顿的真正人生长激素可以改善身体组分，刺激脂解，提高血清胰岛素样生长因子Ⅰ或者用于人生长激素缺陷患者的替代治疗。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于成年人的人生长激素制剂本专利技术涉及用于成年人的人生长激素制剂，更具体地说涉及用于生长激素缺陷型成年患者替代治疗的人生长激素制剂。人生长激素是一种不仅在正常人的生长期间而且在整个生命周期内连续地从脑垂体分泌的一种激素。最初是从人的脑垂体提取和纯化该人生长激素。该人生长激素已知存在两种类型：一种类型的分子量为约22000(下文中称为22千道尔顿人生长激素)，另一种类型的分子量为约20000(下文中称为20千道尔顿人生长激素)。已经有人报道20千道尔顿人生长激素具有的促进生长的活性等同于22千道尔顿人生长激素，但是其诱导葡萄糖不耐受性的活性比22千道尔顿人生长激素弱，因此其致糖尿病作用较小(Lewis U.J.，et al：Endocrinol.Japan 34 73-85，1987)。因此，20千道尔顿人生长激素作为人生长激素缺陷型疾病的治疗剂的效果已经引起人们的关注((Hisao Seo，et al：Igaku no Ayumi 165247-251，1993)。尽管发展了重组DNA技术，但是生产20千道尔顿人生长激素仍是十分困难的，以胞内表达方法表达的在N末端具有附加的Met的20千道尔顿人生长激素的量为22千道尔顿人生长激素表达量的二十分之一(Miyamoto，et al：International Symposium onGRF；Growth Hormone and Somatomedin Program and-->Abstracts 28 1-2，1986)。在制造蛋白质时，已知通常以胞内表达方法在细胞内不能准确地形成较高等级的结构，所以需要折叠过程。但是，由于与22千道尔顿人生激素不同的是，还没有这种20千道尔顿人生长激素的国际标准产品，故难以通过与标准产物进行比较而对经折叠过程获得的结构的准确性进行评价。而且，该20千道尔顿人生长激素是高度疏水的，要对其纯化也是困难的，并且实质上不能使用分泌方法生产与从脑垂体衍生的20千道尔顿人生长激素有相同氨基酸序列的真正20千道尔顿人生长激素。因此，该真正20千道尔顿人生长激素的获得率很低是研究以其作为一种药物的障碍(Fukashi Matsuzaki：Igaku no Ayumi165 243-246，1993)。下文中将描述该人生长激素的生物学特性，其生物学特性是其作为药物的基础：一种生长激素与体内的各种活动相关，例如脂解，蛋白质合成代谢和骨生成。因此，对于生长激素缺陷患者，脂解活性，胰岛素样生长因子I(下文中称为IGF-I)分泌活性，蛋白质合成刺激活性，骨代谢活性等均有所降低。在这些活动中，脂解活性的降低是导致皮下脂肪或内脏脂肪积累的因素之一，其导致明显的肥胖。因此，对于生长激素缺陷患者，已知在许多情况下存在高血脂并发症，并且报道循环紊乱例如动脉硬化的发病率和心血管疾病引起的死亡率较高。还有人报道由于IGF-I与体内各种生理活动有关，所以因IGF-I分泌活性降低导致的血清IGF-I浓度降低可引发各种紊乱。此后，还有人报道蛋白质合成刺激活性-->的降低可引起肌肉的强度和活动能力降低，从而导致日常活动困难。根据上面描述的事实，对于生长激素缺陷型患者，需要改善身体组分，即将体内蛋白质含量，体内脂肪含量和骨密度调整到接近于正常水平。更具体地说，需要提高降低了的体内蛋白质含量和骨密度，并降低增加了的体内脂肪含量。降低体内脂肪含量这里是指抑制体内的脂肪积累，刺激体内脂肪水解等等，因而刺激体内脂肪水解不是降低体内脂肪含量的唯一途径。因此，刺激体内脂肪水解是改善身体的组分的因素之一。已知生长激素缺陷患者中与22千道尔顿人生长激素相关的活动如下所述：作为人生长激素缺陷患者的替代治疗方法，已经尝试了给患者投用以重组DNA技术生产的22千道尔顿人生长激素；就上文中提到的改善体内组分而言，有人报道在投用22千道尔顿人生长激素三年的期间内体内脂肪含量降低到正常水平(Jorgensen，J.OL.，et al：European Journal of Endocrinology 130 224-228，1994)，投用22千道尔顿人生长激素六周使血清IGF-I浓度升高到正常水平，并且提高了体内氮含量，即体内蛋白质含量提高到接近正常(Bengtsson，B.A.，et al：J.Clin.Endocrinol.Metab.76 309-317，1993)。但是就生长激素缺陷患者以外的成年人而言，由于没有进行临床给药试验，所以尚未获得任何资料。另一方面，给成年人使用人生长激素往往会诱导葡萄糖不耐受性。事实上，有人证明给生长激素缺陷成年患者用药，诱发-->了不常见的但严重的葡萄糖代谢异常(Beshyah，S.A.，et al：Endocrinology and Metabolism(suppl.B)，32，1994)。荻得真正20千道尔顿人生长激素是困难的。因此，迄今为止进行的有关20千道尔顿人生长激素生理学特性的大多数实验研究中，已经使用了从脑垂体制备的纯化产品或者由重组基因技术制备的在N末端具有甲硫氨酸的非真正重组产物(下文中称为Met型20千道尔顿人生长激素)。从利用这些产品进行的实验中获得的生理学特性如下所述：有报道认为从脑垂体提取和纯化的20千道尔顿人生长激素的促进生长活性相同于22千道尔顿人生长激素(Lewis，U.J.，et al：J.Biol.Chem.253 2679-2687，1978)。下述的脂肪细胞的亲合力和脂解刺激活性是已知的。从脑垂体提取和纯化的20千道尔顿人生长激素对脂肪细胞的亲合力显著地低达22千道尔顿人生长激素的3％(De Meyts，P.，et al：J.Biol.Chem.262 11071-11079，1987)。另一方面，就脂解刺激活性而言，对于给人生长激素缺陷患者用药是重要的，由22千道尔顿人生长激素体内发挥的脂解刺激作用导致的血清中游离脂肪酸浓度提高40％，而用从脑垂体提取和纯化的20千道尔顿人生长激素没有观察到这一浓度提高(Lewis，U.J.，et 1：Biochem.Biophys.Res.Commun.91778-782，1979)。此外，从脑垂体提取和纯化的20千道尔顿人生长激素在体外没有脂解刺激活性(Lewis，U.J.，et al：Metabolism4 237-243，1985)。因此，通常认为与22千道尔顿人生长激素相比，20千道尔顿人生长激素没有或者只有较低的脂解刺激活性。该事实与预料的-->结果相反，从给成人用药尤其是给生长激素缺陷成年患者用药后其诱导葡萄糖不耐受性的低能力可预料20千道尔顿人生长激素具有优点，因此在给人生长激素缺陷成年患者用药后，它可能没有产生上文所说的脂解刺激和对体内组分的改善效果。下述的血清IGF-I浓度增加活性是已知的。已知通过将生长激素结合到肝受体上可根本上从肝中释放出血清IGF-I(″IGF-growth hormone and its related peptides″by KazuoShizume，132-136，1992)；但是已知在大鼠中和在兔中，从脑垂体提取和纯化的20千道尔顿人生长激素与肝受体的亲合力分别是22千道尔顿人生长激素的3-12％和8-20％(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药组合物，它含有作为有效成分的真正２０千道尔顿人生长激素和药物学上可接受的载体或稀释剂。２．根据权利要求１所说的医药组合物，其中真正２０千道尔顿人生长激素具有ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１或者ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
JP 1995-6-29 163572/95;JP 1995-12-5 316883/951.一种医药组合物，它含有作为有效成分的真正20千道尔顿人生长激素和药物学上可接受的载体或稀释剂。2.根据权利要求1所说的医药组合物，其中真正20千道尔顿人生长激素具有SEQ ID NO：1或者SEQ ID NO：2的氨基酸序列。3.根据权利要求1所说的医药组合物，用于改善成年人的身体组分。4.根据权利要求3所说的医药组合物，用于有生长激素缺陷的成年患者。5.根据权利要求1所说的医药组合物，用于刺激成年人的脂解作用。6.根据权利要求5所说的医药组合物，用于有生长激素缺陷的型成年患者。7.根据权利要求1所说的医药组合物，用于提高成年人的血清胰岛素样生长因子I水平。8.根据权利要求7所说的医药组合物，用于有生长激素缺陷的成年患者。9.根据权利要求1所说的医药组合物，作于成年人的替代治疗。10.一种生长激素替代治疗方法，其特征在于给有生长激素缺陷的患者投用有效量的真正20千道尔顿人生长激素。11.一种用于改善成年人身体组分的方法，其特征在于给成年人投用有效量的真正20千道尔顿人生长激素。12.根据权利要求11所说的方法，其中成年人是生长激素缺陷患者。13.一种用于刺激成年人脂解作用的方法，其特征在于给成人使用有效量的真正20千道尔顿人生长激素。14.根据权利要求13所说的方法，其中成年...

【专利技术属性】
技术研发人员：浅田典明，池田美和，本城胜，堀和利，神冈健，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]