苯稠合杂环衍生物及其用途制造技术

一种由通式（Ⅰ）表示的苯稠合杂环衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） ［式（１）中， Ｒ↑［１］表示－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↑［３］（式中，Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＣＨ↓［２］－，Ｒ↑［３］是氢、碳原子数１～５的低级烷基、能够形成可药用盐的原子或基团，ｎ表示１～３的整数）， Ｒ↑［２］表示 ｉ）－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］－Ｏ－ ｉｉ）－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［４］－Ｏ－，或 ｉｉｉ）－ＮＲ↑［４］－ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］－ＣＨＲ↑［７］－ （式中，Ｒ↑［４］表示 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ－Ｒ↑［８］ （式中，ｍ表示１～４的整数， Ｙ表示 １）－Ｏ－ ２）－ＣＨ↓［２］－ ３）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（ｐ表示０～２的整数）， ４）－ＣＯ－ ５）－ＣＨ（ＯＨ）－ ６）－ＮＲ↑［９］ＳＯ↓［２］－ （式中，Ｒ↑［９］表示 ａ）氢 ｂ）碳原子数１～５的烷基 ｃ）（可以是取代的）苯基，或 ｄ）被（可以是取代的）苯基取代的碳原子数１～５的烷基） ７）－ＮＲ↑［９］ＣＯ－（Ｒ↑［９］的定义同上） ８）－ＣＯＮＲ↑［９］－（Ｒ↑［９］的定义同上） ９）－ＮＲ↑［９］－（Ｒ↑［９］的定义同上） １０）－Ｏ－Ｎ＝ＣＲ↑［９］－（Ｒ↑［９］的定义同上），或 １１）式（１１） ＊＊＊ Ｒ↑［８］表示 １）苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或碳原子数３～８的环烷基， ２）取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的萘基， ３）被选自（可以是取代的）苯基、（可以是取代的）噻吩基、（可以是取代的）呋喃基、（可以是取代的）萘基、碳原子数３～８的环烷基、苯氧基中的１个或２个取代基取代的碳原子数１～５的烷基， ４）被选自（可以是取代的）苯基、（可以是取代的）噻吩基、（可以是取代的）呋喃基、（可以是取代的）萘基、碳原子数３～８的环烷基、苯氧基中的１个或２个取代基取代的碳原子数２～５的链烯基， ５）被选自（可以是取代的）苯基、（可以是取代的）噻吩基、（可以是取代的）呋喃基、（可以是取代的）萘基、碳原子数３～８的环烷基、苯氧基中的１个或２个取代基取代的碳原子数３～５的炔基， ６）被选自（可以是取代的）苯基、（可以是取代的）噻吩基、（可以是取代的）呋喃基、（可以是取代的）萘基、碳原子数３～８的环烷基、苯氧基中的１个或２个取代基取代的碳原子数２～８的烷氧基烷基， ７）被选自（可以是取代的）苯基、（可以是取代的）噻吩基、（可以是取代的）呋喃基、（可以是取代的）萘基、碳原子数３～８的环烷基、苯氧基中的…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
苯稠合杂环衍生物及其用途
本专利技术涉及新型的苯稠合杂环衍生物及以该化合物作为有效成分的凝血噁烷A2(以下表示为“TXA2”)受体拮抗药。
技术介绍
1975年由Samuelsson等发现的TXA2具有较强的血小板凝集作用以及血管平滑肌收缩作用、支气管平滑肌收缩作用(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，72，2994(1975))。另一方面，作为具有相反作用的，也就是具有较强血小板凝集抑制作用和血管弛缓作用的化合物，已知的有前列腺素I2(PGI2)(Nature，263,663(1976))。据报导，这两者都能在生物体内由花生油烯酸合成，而且其作用都较强，因此，TXA2与PGI2的平衡与循环系统的内稳态维持有很大的关系。因此，如果平衡倒向TXA2一侧，则会引起血小板的活性化及由其连续引起的血栓形成和血管收缩的现象，因此这被认为是引起心绞痛、心肌梗塞等局部缺血性心脏病，脑血管障碍、肾障碍等循环器官疾病的原因之一。并且由于TXA2具有强的支气管平滑肌收缩作用，因此被认为与支气管性气喘有关。因此，对于心绞痛、心肌梗塞等局部缺血性心脏病，脑血管障碍、肾障碍等循环器官疾病或支气管性气喘等疾病的治疗，采取抑制TXA2的作用的方法被认为是有效的。迄今为止，作为用于抑制与上述那些疾病的发作有关的TXA2的作用的药物，已报导有TXA2受体拮抗药(Circulation，81，Supp1 I，1～69(1990)，Medicinal Research Reviews，11，503(1991))、TXA2合成酶阻断药。然而，现在仍然没有能够十分有效地抑制TXA2的作用的药物。本专利技术的公开因此，本专利技术的目的是要提供一种优良的TXA2受体拮抗药。本专利技术者们对一种具有新颖结构的TXA2受体拮抗药进行了研究，结果找到了一种具有强力TXA2受体拮抗作用的苯稠合杂环衍生物，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供了一种苯稠合杂环衍生物，它由下面通式-->(1)表示[式(1)中，R1表示-X-(CH2)nCOOR3(式中，X是-O-、-S-或-CH2-，R3是氢、碳原子数1～5的低级烷基、能够形成可药用的盐的原子或基团，n表示1～3的整数)，R2表示i)-CR4＝CR5-O-ii)-CR5＝CR4-O-或iii)-NR4-CR5R6-CHR7-(式中，R4表示-(CH2)m-Y-R8(式中，m表示1～4的整数，Y表示1)-O-2)-CH2-3)-S(O)p-(p表示0～2的整数)，4)-CO-5)-CH(OH)-6)-NR9SO2-(式中，R9表示a)氢b)碳原子数1～5的烷基c)(可以是取代的)苯基或d)被(可以是取代的)苯基取代的碳原子数1～5的烷基)7)-NR9CO-(R9的定义同上)8)-CONR9-(R9的定义同上)9)-NR9-(R9的定义同上)-->10)-O-N＝CR9-(R9的定义同上)或11)式(11)R8表示1)苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或碳原子数3～8的环烷基，2)取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的萘基，3)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数1～5的烷基，4)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数2～5的链烯基，5)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数3～5的炔基，6)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数2～8的烷氧基烷基，7)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数1～5的羟烷基，8)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数2～8的烷硫基烷基，或者9)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数1～5的氨烷基，-->10)-CH2-C(O)-R10(R10表示(可以是取代的)苯基，被1或2个(可以是取代的)苯基取代的碳原子数1～5的烷基))R5表示1)氢，2)碳原子数1～5的烷基，3)碳原子数1～5的羟烷基或乙酸基烷基，4)被1或2个(可以是取代的)苯基取代的碳原子数1～5的烷基，5)被1或2个(可以是取代的)苯基取代的碳原子数2～8的烷氧基烷基，R6、R7表示氢，或者R6与R7键合在一起表示双键)]。本专利技术还提供了含有上述本专利技术化合物作为有效成分的TXA2受体拮抗药。本专利技术的化合物具有强力的TXA2受体拮抗作用和PGI2受体兴奋作用，可有效地作为与TXA2有关疾病的治疗和预防药。用于实施专利技术的最佳方案如上所述，本专利技术的化合物是由上述通式(1)表示的化合物。在通式(1)中，R1和R2的含义如上所述，但还要对其进行更详细的说明。另外，在本说明书中，例如“低级烷基”等中“低级”一词没有特别限制，一般是表示碳原子数1～5。R3在表示药理学上允许的阳离子的场合，是指金属阳离子、铵离子、胺阳离子或季铵阳离子，特别优选的金属阳离子有：碱金属类、例如锂、钠、钾或碱土金属类，例如由镁、钙形成的阳离子。不言而喻，其他的金属，例如铝、锌或铁的阳离子也包含在本专利技术內。作为药理学上允许的胺的阳离子，是指由伯、仲、叔胺衍生而形成的阳离子。作为合适的胺的例子有：甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三异丙胺、N-甲基己胺、癸胺、十二烷胺、烯丙胺、丁烯胺、环戊胺、二环己胺、苄胺、二苄胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、乙二胺、二亚乙基三胺或者含有不大于18个碳原子的同样的脂肪族、脂环式和杂环式胺类，例如1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、4-二甲基哌嗪、2-甲基哌嗪等，另外还有含水溶性或亲水性基团的胺类，例如一、二或三乙醇胺、乙基二乙基胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙烷二醇、-->三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯乙醇胺、N-(对叔氨基苯基)二乙醇胺、半乳糖酰胺、N-甲基谷氨酰胺、N-甲基葡萄糖酰胺、麻黄碱、フェニルザフリン、肾上腺素、普鲁卡因等，另外还有碱性氨基酸，具体地是赖氨酸、精氨酸等。当R3表示碳原子数1～5的烷基时，作为其例子，可以举出：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基等。当R5表示碳原子数1～5的烷基时，作为其例子，可以举出：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基等。当R5表示碳原子数1～5的羟本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由通式(1)表示的苯稠合杂环衍生物：[式(1)中，R1表示-X-(CH2)nCOOR3(式中，X是-O-、-S-或-CH2-，R3是氢、碳原子数1～5的低级烷基、能够形成可药用盐的原子或基团，n表示1～3的整数)，R2表示i)   -CR4＝CR5-O-ii)  -CR5＝CR4-O-，或iii) -NR4-CR5R6-CHR7-(式中，R4表示-(CH2)m-Y-R8(式中，m表示1～4的整数，Y表示1)  -O-2)  -CH2-3)  -S(O)p-(p表示0～2的整数)，4)  -CO-5)  -CH(OH)-6)  -NR9SO2-(式中，R9表示a)氢b)碳原子数1～5的烷基c)(可以是取代的)苯基，或d)被(可以是取代的)苯基取代的碳原子数1～5的烷基)7)-NR9CO-(R9的定义同上)8)  -CONR9-(R9的定义同上)9)  -NR9-(R9的定义同上)10) -O-N＝CR9-(R9的定义同上)，或11)式(11)R8表示1)苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或碳原子数3～8的环烷基，2)取代的苯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的萘基，3)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数1～5的烷基，4)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数2～5的链烯基，5)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数3～5的炔基，6)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数2～8的烷氧基烷基，7)被选自(可以是取代的)苯基、(可以是取代的)噻吩基、(可以是取代的)呋喃基、(可以是取代的)萘基、碳原子数3～8的环烷基、苯氧基中的1个或2个取代基取代的碳原子数1～5的...

【专利技术属性】
技术研发人员：大竹淳之，星和弘，塚本俊次，武田崇弘，山田尚弘，松本和久，大野道博，大野清隆，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：