抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及可用作抗组胺剂，抗过敏剂和支气管扩张剂的式（Ⅰ）和（Ⅱ）哌啶衍生物，其多晶形物或假同晶物的无水和水合形式的制备方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗组胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法本专利技术涉及哌啶衍生物、其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的新的制备方法，它们可用作抗组胺剂、抗过敏剂和支气管扩张剂[美国专利No.4,254,129，1981年3月3日，美国专利No.4,254,130，1981年3月3日，和美国专利No.4,285,958，1981年4月25日]。本专利技术提供了下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的制备方法：其中-->R1表示氢或羟基；R2表示氢；或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氢或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行共沸蒸馏。此外，本专利技术也提供了制备下式哌啶衍生物的无水可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的方法：其中R1表示氢或羟基；-->R2表示氢；或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氢或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行最少水量重结晶。此外，本专利技术也提供了制备下式哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐，和其可药用盐以及其单一光学异构体的方法：其中R1表示氢或羟基；R2表示氢；或-->R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；每个A表示氢或羟基；该方法包括使相应水合的可药用酸加成盐进行含水重结晶。而且，本专利技术提供了以I型和III型表示的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法，和以II型和IV型表示的水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐多晶形物的制备方法。I型多晶形物可以通过下述特征确定：目测熔点(毛细管)在约196-201℃范围内；在外推开始时的熔化吸热在约195-199℃，这是通过差示扫描量热法测定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表1所示，其中XRPD图示是采用装有Co X-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用Co K α1辐射照射和XRPD数据是在5-55°2θ范围内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)            表1    晶面间距(D-space)，埃    强度，  l/lo，％    1    30    7    30    6.3    65    5.9    35    5.0    45    4.8    100-->    4.4    45    3.9    60    3.8    75    3.7    30III型多晶形物可以通过下述特征确定：目测熔点(毛细管)在约166-171℃范围内；在低于约90℃有宽范围的吸热，在约166℃外推开始时的熔化吸热是通过差示扫描量热法测定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表2所示，其中XRPD图示是采用装有Co X-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用Co Kα1辐射照射和XRPD数据是在5-55°2θ范围内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。         表2    晶面间距，埃    强度，  l/lo，％    9.0    95    4.9    100    4.8    35    4.6    25    4.5    25    3.7    25II型多晶形物可以通过下述特征确定：目测熔点(毛细管)在约100-105℃范围内；在低于约100℃有大的宽范围的吸热和在约124-126℃外推开始时的小的吸热反应峰(约2焦耳/克)，这是通过差示扫描量热法测定的；和X-射线粉末衍射图示基本如表3所示，其中XRPD图示是采用装有Co X--->射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用Co Kα1辐射照射和XRPD数据是在5-55°2θ范围内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。         表3    晶面间距，埃    强度，  l/lo，％    7.8    45    6.4    44    5.2    85    4.9    60    4.7    80    4.4    55    4.2    50    4.1    60    3.7    75    3.6    60    3.5    50IV型多晶形物可以通过下述特征确定：目测熔点(毛细管)在约113-118℃范围内；在低于约100℃有两个宽范围的重迭吸热(峰)和在约146℃外推开始时另外的吸热(峰)，这是通过差示扫描量热法测定的，并且X-射线粉末衍射图示基本如表4所示，其中XRPD图示是采用装有Co X-射线管源的粉末衍射仪测量的。样品用Co Kα1辐射照射和XRPD数据是在5-55°2θ范围内收集的(强度的变化基本上取决于优势的定向)。-->        表4    晶面间距，埃    强度，  l/lo，％    10.4    60    7.0    45    6.4    50    5.3    100    5.2    55    4.3    75    4.1    50    4.0    45    3.8    60    3.5    55式(I)和(II)化合物的可药用酸加成盐，包括无水和水合的盐，是指与任何合适的无机酸或有机酸形成的盐。合适的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。和合适的有机酸包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸、磺酸如甲磺酸，乙磺酸，和β-羟基乙磺酸。这里所用的术语“水合物”是指水和式(I)或(II)化合物的结合，其中水保持水分子状态，并且被吸收、吸附或包含在式(I)或(II)底物分子的结晶晶格中。-->这里所用的术语“吸附”是指这样一种物理形态，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐中的水分子是分散在式(I)和(II)哌啶衍生物的固体水合可药用酸加成盐的表面。这里所用的术语“吸收”是指这样一种物理形态，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐中的水分子是散布在整个式(I)和(II)哌啶衍生物的固体水合可药用酸加成盐中的。式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可药用酸加成盐应当是在每摩尔式(I)或(II)底物盐0.10-5摩尔水范围内的。这里所用的术语“共沸混合物”是指如同单一物质那样起作用的两种或多种物质的液体混合物，这是指通过液体部分蒸发产生的蒸汽与液体的组成相同。恒沸混合物与同样物质组成的其它混合物相比表现出最高或最低的沸点。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：＊＊＊其中Ｒ↓［１］表示氢或羟基；Ｒ↓［２］表示氢；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起在带有Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的碳原子之间形成第二键；ｎ表示１－５的整数；Ｒ↓［３］表示－ＣＨ ↓［２］ＯＨ，－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯ烷基，其中的烷基部分具有１－６个碳原子并且是直链或支链的；Ｗ表示－ＣＨ（ＯＨ）－或－Ｃ（＝Ｏ）－；Ａ表示氢或羟基；Ｙ表示可药用酸；该方法包括使下式化合物及其单一的光学异构体进行共沸蒸馏＊ ＊＊其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，ｎ，Ｗ，Ａ和Ｙ的定义如上所述和Ｘ可以是０．１０－５的数。

【技术特征摘要】
US 1994-5-18 08/245,731;US 1995-4-11 08/417,1611.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中R1表示氢或羟基；R2表示氢；或R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；W表示-CH(OH)-或-C(＝O)-；A表示氢或羟基；Y表示可药用酸；该方法包括使下式化合物及其单一的光学异构体进行共沸蒸馏其中R1，R2，R3，n，W，A和Y的定义如上所述和X可以是0.10-5的数。2.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中R1表示氢或羟基；R2表示氢；或R1和R2一起在含有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示1-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；W表示-CH(OH)-或-C(＝O)-；A表示氢或羟基；Y表示可药用酸；该方法包括使下式化合物及其单一的光学异构体进行最少水量重结晶其中R1，R2，R3，n，W，A和Y的定义如上所述和X可以是0.10-5的数。3.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中R1表示氢或羟基；R2表示氢；或R1和R2一起在含有R1和R2的碳原子之间形成第二键；n表示0-5的整数；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6个碳原子并且是直链或支链的；W表示-CH(OH)-或-C(＝O)-；A表示氢或羟基；Y表示可药用酸；该方法包括使下式化合物及其单一的光学异构体进行含水重结晶其中R1，R2，R3，n，W，A和Y的定义如上所述和X可以是0.10-5的数。4.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中Y表示可药用酸；该方法包括使下式化合物进行共沸蒸馏其中Y的定义如上所述和X可以是0.10-5的数。5.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中Y表示可药用酸；该方法包括使下式化合物进行最少水量重结晶其中Y的定义如上所述和X可以是0.10-5的数。6.制备下式化合物及其单一光学异构体的方法：其中Y表示可药用酸和X可以是0.10-5的数；该方法包括使下式化合物进行含水重结晶其中Y的定义如上所述。7.根据权利要求4，权利要求5或权利要求6的方法，其中Y表示HCl。8.根据权利要求7的方法，其中X表示1-4的数。9.根据权利要求8的方法，其中X表示2-3的数。10.由下述方法制备的下式化合物及其单一光学异构体该方法包括下述步骤：a)用合适的溶剂或溶剂混合物处理下式化合物及其单一光学异构体其中X是0.1-5的数；b)将混合物加热到一合适的温度；和c)冷却混合物使进行完全的结晶。11.由下述方法制备的下式化合物及其单一光学异构体该方法包括下述步骤：a)用合适的无水溶剂或溶剂混合物以足以将其溶解的量处理下式化合物及其单一光学异构体其中X是0.1-5的数；b)将混合物加热到一合适的温度；和c)按足以引发结晶的量加入另外一定体积的合适的无水溶剂或溶剂混合物；和d)冷却反应混合物使进行完全的结晶。12.由下述方法制备的化合物及其单一光学异构体其中X是0.1-5的数目该方法包括下述步骤：a)用合适的溶剂处理下式化合物及其单一光学异构体；b)将混合物加热到一合适的温度；和c)冷却混合物使进行完全的结晶。13.I型无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。14.II型水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。15.III型无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。16.IV型水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。    17.含有抗过敏有效量的权利要求13化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。18.含有抗过敏有效量的权利要求14化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。19.含有抗过敏有效量的权利要求15化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。20.含有抗过敏有效量的权利要求20化合物以及与之混合或结合的惰性载体的药物组合物。21.治疗病人过敏反应的方法，该方法包括给所说的病人施用抗过敏有效量的权利要求13的化合物。22.治疗病人过敏反应的方法，该方法包括给所说的病人施用抗过敏有效量的权利要求14的化合物。23.治疗病人病人过敏反应的方法，该方法包括给所说的病人施用抗过敏有效量的权利要求15的化合物。24.治疗病人过敏反应的方法，该方法包括给所说的病人施用抗过敏有效量的权利要求16的化合物。25.制备I型无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的方法，该方法包括使...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR赫通，FJ迈克卡蒂，SI特里普，JE蒂威特，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]