本发明专利技术提供神经细胞分化促进剂，它包含作为活性组分的生理活性物质ＮＫ１７５ ２０３或其可药用盐。预计本发明专利技术神经细胞分化促进剂可用作治疗痴呆的药物，神经细胞保护性药物或治疗由抗癌剂所引起的外周神经病的药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
神经细胞分化促进剂本专利技术涉及新的神经细胞分化促进剂，它包含生理学活性物质NK175203或其可药用的盐作为活性组分并且预计例如，它可用作治疗痴呆的药物，神经细胞保护性药物或治疗外周神经病的药物。生理学活性物质NK175203是在国际专利公开号WO94/05679中所描述的，公开的已知化合物。据报道，该化合物具有作为骨髓细胞增殖促进剂的活性。体外证明，神经生长因子(下文称NGF)延长轴突，调节神经递质的产生并对年老动物神经细胞的再生发挥作用〔Age，8，19(1985)〕。另一方面，已知，当将NGF加到已从鼠嗜铬细胞瘤上克隆化的新建立的细胞至PC12中时，PC12细胞停止增殖和分化成具有轴突的神经元细胞。由于这些作用，近来，NGF作为一种治疗痴呆的药物已引起人们的注意。通过使用这些细胞，已弄清楚，与NGF类似，成纤维细胞生长因子和白细胞介素6引起轴突的延长。近来，据报道，由微生物衍生的低分子量物质、Staurosporine也引起轴突的延长〔Shinkei Kagaku，26，200-220(1987)〕。上述Stuurosporine在内科治疗中是非常有价值的，因为它与NGF不同，是低分子量物质。然而，令人遗憾的是，由于具有较高的毒性，它的实际应用受到限制。在这种情况下，在内科治疗中，提供在低浓度下具有较低毒性并表现延长轴突作用的低分子量物质是非常重要的。作为广泛研究的结果，本专利技术者发现，生理学活性物质NK175203或其可药用盐具有促进神经细胞分化的活性。在此发现基础上已完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及神经细胞分化促进剂，它包含作为活性组分的生理活性物质NK175203或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。本专利技术-->进一步涉及治疗痴呆的药物，神经细胞保护性药物和治疗外周神经病的药物，它包含作为活性组分的生理活性物质NK175203或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。简要说明绘图图1显示NK175203对改善由给予抗癌剂增加的尾神经潜伏期的作用。图2显示NK175203对改善由给予何霉素(ADM)抑制的感觉神经功能(热敏感性)的作用。图2a显示实验开始后第72天的试验结果，而图2b显示实验开始后第85天的试验结果。实现本专利技术的最佳方法按照国际专利公开号WO94/05679中所描述的方法可制备和获得本专利技术中所使用的生理活性物质NK175203。尤其，可通过培养属于链霉菌属的微生物并在介质中制备上述生理活性物质NK175203(例如，FERM BP-4372)，在培养基中聚积生理活性物质NK175203，然后收集它们来获得。本专利技术中所使用的化合物，生理活性物质NK175203可以是其药用盐的形式。该盐的实例包括与碱金属如纳和钾的盐和与碱土金属如钙的盐。包含生理活性物质NK175203作为活性组分的本专利技术神经细胞分化促进剂促进神经细胞的分化，并因此有效地用于修复和治疗神经细胞的各种损伤。因此预计，例如，该促进剂可用作治疗痴呆的药物，治疗由抗癌剂，糖尿病等所引起的外周神经病的药物或神经细胞保护性药物。当本专利技术化合物用作神经细胞分化促进剂时，单独或作为与赋形剂或载体的混合物，以注射剂，口服制剂，栓剂等的形式给予。就赋形剂和载体而言，选择可药用的赋形剂和载体，并且根据给药途径和给药方法来确定其种类和组成。例如，就液体载体而言，可使用水，醇，动物和植物油如豆油，花生油，芝麻油和矿物油，以及合成的油。例如，就固体载体而言，可使用糖如麦芽糖和蔗糖，氨基酸，纤维素衍生物如羟丙基纤维素，和有机酸盐如硬脂酸镁。-->在注射剂中，通常需要使用生理盐水，各种缓冲剂，糖溶液如葡萄糖，肌醇和甘露糖醇溶液或醇如乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。也可能在给药前，将本专利技术化合物与赋形剂如糖，例如肌醇，甘露糖醇，葡萄糖，甘露糖，麦芽糖或蔗糖，或者氨基酸，例如苯丙氨酸一起溶解在适宜的注射用溶剂(例如，静脉给药的液体如灭菌注射用水，生理盐水，葡萄糖溶液，电解质溶液或氨基酸溶液)中。通常，在制剂中，该化合物的含量为重量的0.1-100％，优选为重量的1-98％，尽管在每个制剂中，该含量广泛变化。例如，在注射剂中，活性组分的含量通常为重量的0.1-30％，优选为重量的1-10％。当口服给药时，将化合物与上述固体或液体载体一起配制成片剂，胶囊剂、粉剂，颗粒剂，溶液，干糖浆等。通常胶囊剂，片剂，颗粒剂和粉剂含有的活性组分为重量的5-100％，优选为重量的25-98％。根据病人的年令，体重和状况，治疗的目的等，可以确定剂量。通常当非肠道给药时，治疗剂量为1-100mg/kg·天，并且当口服给药时，治疗剂量为5-500mg/kg·天。本专利技术化合物的特点为具有较低的毒性并且当连续给药时，只显示较小的蓄积毒性。当以500mg/kg的剂量，一次腹膜内给小鼠该药时，本专利技术化合物未显示毒性症状。为了进一步更详细地说明本专利技术，给出下列实施例。然而，应该知道，本专利技术并非只限制于此，只要不远离本专利技术的精神和范围都包括在本专利技术范围内。实施例1由生理活性物质NK175203引起的PC12细胞的轴突延长试验按照Green等，Ann.Rev.Neurosi.，3，353(1980)的方法，根据形态的改变来判断结果。尤其，在该方法中，将PC12细胞接种到含10％胎儿牛血清和10％马血清的Dulbecco改良的Eagle培养基中，以便提供1×104/ml的细胞密度，并且在37℃和5％CO2存在下，在胶原蛋覆盖的96孔多孔板中孵育过夜。接着，加入样品，并在一天后通过显微镜观察形态的改变。结果，引起PC12细胞轴突延长的生理活性物质NK175203的有效浓-->度在20-2.0μg/ml范围内广泛变化。在上述方法中，由于生理活性物质在50μg/ml下的细胞毒性，一天后，消灭PC12细胞。该浓度比促进神经细胞分化的物质的浓度高2.5-25倍，这意味着生理活性物质NK175203具有相对低的毒性。实施例2生理活性物质NK175203对抗癌剂引起的外周神经病模型作用的试验测定生理活性物质NK175203对改善由抗癌剂引起的外周神经病模型的作用。用五周大小的雄性CDF1鼠作为试验动物。由顺铂(下文简称CDDP)或阿霉素(下文简称ADM)诱导神经病。在实验开始的0，第7，14，21，28和32天，以5mg/kg的剂量经腹膜内给予CDDP，同时，在实验开始的0，第4，和14天，以10mg/kg的剂量，经尾静脉给予ADM。用NK175203作为一种药物来检测改善作用。每周给予NK175203三次(周一，三和五)共六周。实验开始的那天(即第0天)为周一。在使用前，将药物各自溶解在生理盐水中，表1概括了每组的剂量和给药途径。在实验开始的第0-42天，测定尾神经潜伏期。在第72和85天，进行摆尾试验(tail-flick test)(热敏感性检测)。--> 表1：CDDP-或ADM-诱导的外周神经病模型组 组 神经病 诱导作用 所给予的药物及其剂量 动物序号 1 无无 6 2 无NK175203 40mg/kg(经腹膜内)，三次/周×6周 5 3 CDDP无 本文档来自技高网...
【技术保护点】
神经细胞分化促进剂，它包含作为活性组分的生理活性物质ＮＫ１７５２０３或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
【技术特征摘要】
JP 1994-5-23 130796/941.神经细胞分化促进剂，它包含作为活性组分的生理活性物质NK175203或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。2.治疗痴呆的药物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：驹形大介，森野富夫，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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