头孢菌素类抗菌素制造技术

本发明专利技术包括新的（７Ｒ）－７－（酰氨基）－３－（芳硫基）－３－头孢烯－４－羧酸及其药学上可接受的盐，它们显示了对于各种微生物，包括对于β－内酰胺抗菌素有抗性的微生物具有抗菌活性，可以用作抗菌剂。本发明专利技术还涉及用于制备本发明专利技术的新化合物的新中间体以及制备新化合物和中间体的新方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
头孢菌素类抗菌素                    专利技术的背景1.相关申请本申请是1995年1月6日提交的序号为08/369,798的美国专利申请的部分继续申请，后者又是1994年4月1日提交的序号为08/222,262的美国专利申请的部分继续申请，上述两篇专利以全文包括全部附图作为本文的参考。2.专利技术的领域本专利技术涉及头孢菌素类抗菌素，更具体地说，本专利技术涉及新的(7R)-7-(酰氨基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸及其药学上可接受的盐和前药，它们的制备方法和用途，这些化合物对于各种微生物，包括对于β-内酰胺有抗性的微生物具有抗菌活性。3.
技术介绍
综述过去30年中有各种抗菌素用于临床，增长很快的一类抗菌素是头孢菌素(见下述)，自1965年以来其中约有70多种已经用于临床治疗哺乳动物的细菌感染，头孢菌素通过抑制细菌的肽聚糖的生物合成显示其抗菌活性，对于治疗各种细菌感染是十分有效的，有抗菌活性的头孢菌素描述于美国专利3,992,377和美国专利4,256,739中。不幸的是广泛并无区别地使用这些抗菌素导致了对这些化合物有抗性的菌株数量的迅速增长，最重要的是，这种抗性出现在临床上极重要的微生物中，这就限制了目前可用的头孢菌素的应用，特别是沙门氏菌属，S.pneumonia，肠杆菌属和假单胞菌属抗性菌株的出现，威胁着人们为减少由于细菌感染引起的死亡率和发病率所做出的许多巨大努力。细菌对头孢菌素的抗性有三个主要途径：a)能够使头孢菌素的β-内酰胺环失活的β-内酰胺酶的出现；b)由于细菌细胞壁组成的变化，降低了头孢菌素向细菌內的渗透；c)对青霉素-粘合蛋白(PBPs)的低的粘合性。后一途径十分重要，因为β-内酰胺对PBPs的粘合对于抑制细菌细胞壁-->的生物合成是必须的。某些格兰氏-阳性菌，即抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，“MRSA”)和肠球菌(enterococci)对β-内酰胺抗菌素的抗性极强，MRSA的抗性是由于高水平的不寻常的PBP，PBP2a的存在，后者对β-内酰胺抗菌素是不敏感的或粘合性低，已经证明β-内酰胺抗菌素对于含PBP2a微生物的活性和该抗菌素对PBP2a的粘合亲和性有密切关系。目前，糖肽万古霉素和teicoplanin主要应用于MRSA细菌，，已经报道喹喏酮抗菌素和某些碳代青霉烯如亚胺硫霉素对于少数MRSA菌株是有活性的，但是由于出现了抗性的MRSA菌株，它们的使用受到了限制。用于抗MRSA或抗胸球菌杀菌剂用途的试验性化合物包括甘氨酰cyclines，(见例如 P.-E.Sum等人，医化学杂志(J.Med.Chem.)，37，(1994)，)，FK-037(见例如，H.Ohki 等人，抗生素杂志(J，Antibiotics)，46：359-361，(1993))，RP-59,500(见例如，S.K.Spangler等人，抗微生物药物化学疗法(Antimicro.Agents Chemother.)，36：856-9，(1992))，扁枝衣霉素配合物(见例如，W.E.Sanders 等人，抗微生物药物化学疗法(Antimicro.Agents Chemother.)，6：232-8，(1974))，2-(二芳基)碳代青霉烯(见美国专利5,025,006)，3-(苯并噻唑基硫)头孢烯(见EP申请№ 527686)，3-(噻唑基硫)碳代头孢烯(见例如，R.J.Ternansky等人，医化学杂志(J.Med Chem.)36：1971，(1993)和美国专利5,077,287)以及arbekacin(S.Kondo，等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)46：531，(1993))。                      专利技术摘要本专利技术包括化合物，组合物及治疗哺乳动物由对β-内酰胺有抗性的细菌引起的感染的有效方法。本专利技术一方面提供了(7R)-7-(酰胺基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺抗菌素有抗性的微生物具有抗菌活性。具有这种活性的一类具体化合物的实例如下述，其数据表明这些化合物在体外和体内都是有效的。这些化合物具有最低的抑制浓度(MIC)，即它对β-內酰胺有抗性的微生物，见表1，所列的微生物尤其是对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌和肠球菌微生物的MIC，是头孢氨噻的MIC的50％以下，更优选10％以下，最优选1％以下。其它优选的化合物能-->够预防或降低小鼠由于感染了对β-内酰胺有抗性的微生物的死亡率，它们大大优于万古霉素和头孢氨噻。本专利技术的一个具体实施方案包括如结构式II所示的头孢菌素化合物及药学上可接受的盐及前药：其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是：R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；n是0或1；以及Y选自芳基和杂三环。但是，当n是0和R1选自苯基乙酰氨基，苯硫基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基，D-α-氨基苯基乙酰氨基，噻吩基乙酰氨基，D-扁桃酰基氨基时，Y不是被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素(除2-溴或2-碘以外)取代的苯基。另外，当n是1时，Y不是苯基，当R3是4-(2-氨基)噻唑基时，Z是-C(NOCH2CO2H)-。优选的化合物是其中R3是苯基，R2是氢，n是0和Y是2-碘或2-溴取代的苯基的化合物。另一优选的实例是其中R3，R2和n如上述及Y是氧芴基的化合物，另一优选的化合物是其中Y是2-联苯基的化合物。在另一具体实施方案中，上述化合物在苯基上有下述取代基：邻位氰基，噻吩基(及取代的噻吩基)，羟甲基，三氟甲基，甲硫基，取代的呋喃基，硝基和甲酰基。在另一优选实施方案中，上述化合物含有本文所述化合-->物54-57所示的环状结构。在另一实施方案中，本专利技术提供了含治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的有效量的结构式II化合物的组合物。在另一实施方案中，本专利技术包括治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的方法，包括给受这种感染的哺乳动物施用治疗有效量的结构式II的化合物。本专利技术另一方面提供了下述结构式的化合物及其药学上可接受的盐及前药：其中：R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是：R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；R11是H或卤素；R12是：其中W＝S，NH，或CH2和R13-R16是H，烷基，环烷基，酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
对β－内酰胺抗菌素有抗性的微生物有抗菌活性的（７Ｒ）－７－（酰基氨基）－３－（芳硫基）－３－头孢烯－４－羧酸头孢菌素类抗菌素。

【技术特征摘要】
US 1994-4-1 08/222,262;US 1995-1-6 08/369,7981.对β-內酰胺抗菌素有抗性的微生物有抗菌活性的(7R)-7-(酰基氨基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸头孢菌素类抗菌素。2.权利要求1的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-內酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的50％。3.权利要求2的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的10％。4.权利要求3的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的1％。5.下式的化合物及药学上可接受的盐及前药：其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，其中X是O或S，以及m是0或1；R3选自氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7独立地选自氢，烷基，芳基和酰基；R8选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；或者R1是：R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；n是0或1；以及Y选自芳基和杂三环；其条件是：当n是0和R1选自苯基乙酰氨基，苯硫基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基，D-α-氨基苯基乙酰氨基，噻吩基乙酰氨基，和D-扁桃酰氨基时，Y不是被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或除2-溴或2-碘以外的卤素取代的苯基；以及，当n是1时，Y不是苯基，当R3是4-(2-氨基)噻唑基时，Z是-C(NOCH2CO2H)-。6.权利要求5的化合物，其中R1是-NHC(O)ZR3或R1是7.权利要求6的化合物，其中R3是烷基，氰基，芳基或杂环。8.权利要求6的化合物，其中R3选自甲基，氰基，苯基，噻吩基，呋喃基和2-氨基噻唑基。9.权利要求6的化合物，其中Z是-CH2(X)m-，X是S以及m是0或1。10.权利要求9的化合物，其中m是1，R3是被选自胍基，异硫脲基和脒基的取代基取代的烷基。11.权利要求6的化合物，其中Z是-C(NOR6)-，R6选自氢和烷基，R3是芳基或杂环。12.权利要求6的化合物，其中R6选自2-氟乙基，环丙甲基，烯丙基，二氯烯丙基，和环戊基，以及R3选自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和2-氨基噻唑-4-基。13.权利要求5的化合物，其中Y选自1-氧芴基，2-氧芴基，3-氧芴基，4-氧芴基，1-硫芴基，2-硫芴基，3-硫芴基，4-硫芴基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基。14.权利要求5的化合物，其中Y可以任意地被下述取代基取代：酰基，烷基，羟基，卤素，羰基，硫烷基(thioalky)，酰氨基，烷氧基，三烷基铵基，氰基烷基酰氨基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑甲基，噻唑甲基，噁唑甲基，咪唑鎓，咪唑鎓甲基，噻吩基，噻吩甲基，呋喃基，呋喃甲基，吡啶鎓，氰基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基。15.权利要求5的化合物，其中Y是任意取代的苯基、联苯基、氧芴基或硫芴基，n是0，所述取代基处于相对于连接硫原子的环位置的任意取代的环的2-位。16.治疗受到对β-内酰胺有抗性的细菌感染的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求5的化合物，以减缓哺乳动物的对β-内酰胺有抗性细菌的感染。17.权利要求16的方法，其中所述哺乳动物是受到对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的感染。18.用于治疗对β-內酰胺有抗性的细菌感染的抗菌组合物，包括在药学上可接受的载体中含有治疗有效量的权利要求5的化合物。19.权利要求18的组合物，其中所述细菌是对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物。20.下式化合物及其药学上可接受的盐及前药：其中：R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，其中X是O或S，以及m是0或1；或者R1是：R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：BG克里斯滕森，IS赵，TW格林卡，SJ赫克，VJ李，ZJJ张，
申请(专利权)人：迈克罗赛药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]