唑酮类氨磺酰衍生物抗螺杆菌剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物，其药学上可接受的加成盐和其立体化学异构体，通式（Ⅰ）中的Ｙ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｚ和式的含义如说明书所述；还涉及通式（Ⅰ）化合物的制备方法，这些化合物作为药物的应用和含通式（Ⅰ）化合物的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
唑酮类氨磺酰衍生物抗螺杆菌剂本专利技术涉及作为有效抗螺杆菌剂(Helicobacter)的取代的唑酮(azolone)衍生物。US-4,791,111公开了具有类似于本专利技术化合物结构的唑酮类化合物。这类化合物是制备[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑和-1H-1，2，4-三唑的中间体。在US-4,931,444中记载了具有抑制5-脂氧合酶活性的取代的唑酮衍生物。这些化合物以其有益的抗螺杆茵活性为特征。在根除螺杆菌方面，包括分别给予两种抗茵药物的二重治疗并不是满意的，这是由于下述的一种或多种原因：低的根除速度，众多的副作用和螺杆菌产生抗茵性。包括给予两种抗茵剂和铋化合物的三重治疗虽然是有效的，但对患者有诸多要求而且也有副作用。本专利技术的化合物在用于Helicobacter pylori及相关种的单一治疗方面是有效的。本专利技术涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，其中Y是CH或N；R1，R2和R3各自为H或C1-4烷基；R4和R5各自为H，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基；-->R6是C1-4烷基；或任意取代有卤素，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基或硝基的苯基；Z是C＝0或CHOH；和是如下的基团：上面所说的卤素是指氟，氯，溴和碘；C1-4烷基是指有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；C1-6烷基类似上面定义的C1-4烷基和包括有5-6个碳原子的较高级的同类物如戊基和己基。术语药学上可接受的加成盐是指通式(I)化合物可以形成的无毒的有治疗活性的加成盐形式。具有碱性的通式(I)化合物的游离碱形式以常规方法用适当量的合适酸处理，可以转化成相应的有治疗活性的、无毒的酸加成盐形式。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤素如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。上面所述的加成盐也包括稳定形式的通式(I)化合物及其盐的溶剂化物。这样的溶剂化物例如是水合物，醇合物等。术语立体化学异构体形式是指通式(I)化合物可以具有的不同的异构体以及构象异构体。除非另有说明或指定，化合物的化学名称是-->指所有可能的立体化学异构体和构象异构体形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映体，对映体和/或构象体。通式(I)化合物的所有立体化学异构体形式不论是纯的形式或者彼此的混合物形式都包括在本专利技术范围之内。每个手征中心的绝对构型可以用立体化学描述符R和S表示。有两个手征中心的化合物，按照化学文摘规定用R*和S*表示相对立体描述符(Chemical Substance Name Selection Manual(CA)，1982 Edition，Vol.III，Chapter 20)。本专利技术的某些化合物可以存在不同的互变形式，所有这些互变形式都包括在本专利技术的范围内。第一组有趣的化合物是其中R4为卤素和R5为氢的通式(I)化合物。第二组有趣的化合物是其中为通式(a-1)或(a-2)的通式(I)化合物。第三组有趣的化合物是其中Y为N和R1为氢的通式(I)化合物。第四组有趣的化合物是其中R2为C1-4烷基和R3为氢的通式(I)化合物。第五组有趣的化合物是其中R6为C1-4烷基的通式(I)化合物。优选的化合物是其中R1，R3和R5是氢；R2是C1-4烷基；R4是卤素和Y是N的通式(I)化合物。更优选的化合物是其中R1，R3和R5是氢；R2是乙基；R4是卤素；Y是N；R6是C1-4烷基；和是通式(a-1)或(a-2)基团的通式(I)化合物。最优选的化合物是1-[5-[2-[1-[(4-氯苯基)羟甲基]丙基]-2，3-二氢-3-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-吡啶基]-4-(甲磺酰基)哌嗪，其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体。制备与本专利技术通式(I)化合物类似的化合物的方法叙述于US-4,791,111和US-4,931,444中。-->特别是，通式(I)化合物可以在反应惰性溶剂如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺等中和任意地在碱如三乙胺存在下，以通式(II)的中间体与通式(III)的试剂反应来制备。通式(I)化合物也可以在适宜的溶剂中和适宜的碱存在下通过以通式(VI)的试剂N-烷基化通式(V)的中间体来制备。通式(I)化合物也可以通过已知的官能基转移过程互相转化。例如，其中Z为C＝0的通式(I)化合物可以按已知还原反应转化为其中Z为CHOH的通式(I)化合物。例如，该还原反应可以通过与金属氢化物或复合金属氢化物如氢硼化钠，氰基氢硼化钠等，在水，1-甲基-吡咯烷酮，乙腈，醇介质如甲醇、乙醇，或醚如四氢呋喃，1，4-二噁烷，或这样的溶剂的混合物中反应方便地进行。该还原反应也可以通过与三(1-甲基乙氧基)氢硼化钾，三(1-甲基丙基)氢硼化钠或三(1-甲基丙基)氢硼化钾，在惰性溶剂如四氢呋喃或N，N’-二甲基甲酰胺中反应来进行。任意地，通式(II)的中间体与通式(III)试剂的反应和上述还原反应，可以在单独反应器中进行。-->通式(I)化合物的纯异构体形式可以通过常规的分离方法从混合物中分出。特别是，可以利用手征固定相如适宜的衍生纤维素，例如三(二甲基氨基甲酰基)纤维素(Chiralcel OD)和类似的手征固定相，通过柱色谱分离对映体。在所有上述和下述制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，如果需要，进一步的提纯可以按本领域已知的方法进行。通式(II)的中间体可以通过通式(IV)的化合物与酸如氢溴酸等反应来制备。通式(V)的中间体可以按照上述从通式(II)中间体制备通式(I)化合物的方法来制备。通式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式对于Helicobacter species，如Helicobacter pylori，Helicobactermustelae，Helicobacter felis等，特别是Helicobacter pylori呈现有效的药物活性。特别重要的发现是，该主题化合物对于螺杆菌的生长以及对于该茵的细菌活性显示抑制活性。对螺杆茵的细菌效力按照Antimicrob、Agents Chemother.，1991，Vol.35，pp 869-872所述方法以悬浮培养测定。本专利技术化合物的有趣特征涉及其对螺杆菌的高度专一活性。本专利技术的通式(I)化合物，于直至10-5M浓度对于下述任何细菌不显示抑制活性：Campylobactor jejuni，Campylobactor coli，campylobactor fetus，-->Campylobactor sputorm，vibrio spp.，Staphylococcus aureus和EschericNa coli。本专利技术化合物的一个重要优点是在中性pH以下，其对H.pylori的持续活性。在体外的低pH下的活性可以表明，在体内胃的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其药物上可接受的加成盐或立体化学异构体，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｙ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为Ｈ，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［ １－４］烷氧基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基；Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１－４］烷基；或任意取代有卤素，Ｃ↓［１－４］烷基羰基氨基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷基或硝基的苯基；Ｚ是Ｃ＝０或ＣＨＯＨ；和＊＊＊。

【技术特征摘要】
EP 1994-7-12 94202015.71.通式(I)的化合物及其药物上可接受的加成盐或立体化学异构体，其中Y是CH或N；R1，R2和R3各自为H或C1-4烷基；R4和R5各自为H，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基；R6是C1-4烷基；或任意取代有卤素，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基或硝基的苯基；Z是C＝0或CHOH；和2.权利要求1的化合物，其中R1，R3和R5是氢；R2是C1-4烷基；R4是卤素；和Y是N。3.权利要求2的化合物，其中R2是乙基；R6是C1-4烷基；和是通式(a-1)或(a-2)的基团。4.权利要求1的化合物，该化合物是1-[5-[2-[1-[(4-氯苯基)羟甲基]丙基]-2，3-二氢-3-氧-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-吡啶基]-4-(甲磺酰基)哌嗪；或其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构体。5.一种药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：J希尔斯，RA施托克布罗克斯，JH莫斯特曼斯，LJE范德韦肯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]