二氟斯塔酮抗病毒剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了可用作抗病毒剂的新的通式（Ⅰ）二氟斯塔酮衍生物，更具体地说，这些新化合物可用作复制所需的逆转录病毒蛋白酶，特别是ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２病毒蛋白酶抑制剂，而用于防止或治疗人类免疫缺乏病毒（ＨＩＶ）感染，以及治疗哺乳动物感染了ＨＩＶ病毒后的病理症状如获得性免疫缺乏综合症（ＡＩＤＳ）。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
二氟斯塔酮抗病毒剂逆转录病毒是可将其遗传物质以核糖核酸而非脱氧核糖核酸形式转运的一组病毒。逆转录病毒是与人类许多疾病有关的，其中之一即AIDS。虽然已经公开了治疗AIDS的其它抗病毒剂，例如参见专利申请EP0218688，EP0352000和PCT/US91/09741，但本专利技术化合物以前没有被公开。PCT/US91/09741这里作为参考文献包括在内。    本专利技术涉及下述通式(I)化合物及其立体异构体、水合物、(电子)等排物和其可药用盐：                        式I其中P1表示：其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6亚烷基或不存在，条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；-->P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-烷基，C1-6亚链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：-->R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或-->其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成选自下述的基团：R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基-->或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1。术语“卤”，“卤素”或“卤化物”是指氯，溴或碘原子。式I化合物的等排物包括(a)以非天然构型(当存在天然构型时)存在的P1和P2取代基的α-氨基酸残基或(b)当正常肽酰胺键被改性生成，例如-CH2NH-(还原后)，(N-甲酰胺)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羟基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2-CH2-(烃)。优选的，本专利技术化合物不以等排物的形式存在。除非另外说明，L-构型的α-氨基酸是优选的。本专利技术化合物可以游离形式存在，例如其两性形式或盐的形式存在，例如酸加成盐或阴离子盐形式。通过本领域已知的方法可将化合物的游离形式转化为其盐，反过来也是这样。式I肽化合物的可药用盐(以溶于水或溶于油或分散的形式的产物)包括这些肽的常规无毒盐或季铵盐，这些盐是由例如无机酸或有机酸或碱生成的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、paemoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。碱的实例包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金-->属盐如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸等形成的盐。而且，碱性的含氮原子基团也可与下面的试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁基酯；和硫酸二戊基酯，长链卤化物如癸烷、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等。式I化合物的水合物是具有下述部分结构的水合化合物：并且它们最终的施用通常是以活性形式进行的。总的来说，这里所用的术语“烷基”除非另外定义，包括直链，支链和环状的定义，具体的这样的基团是指甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2-叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、环戊基、正己基、环己基和环己基甲基。这里所用的术语“芳烷基”包括那些芳基部分与亚烷基桥部分(优选甲基或乙基)相连的基团。“芳基”包括碳环和杂环部分，其中苯基、吡啶基、嘧啶基，吡嗪基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基是特别令人感兴趣的；上述基团中包括它们的位置异构体，例如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基和噻吩基，1-，2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氢和四氢类似物。在术语“芳基”中也包括下述稠合的碳环部分，如戊搭烯，茚基，萘基，萸基，庚搭烯，苊烯基，芴基，非那烯基，菲基，蒽基，醋菲烯基，醋蒽基，三亚苯基，芘基，基，并四苯。在术语“芳基”中也包括杂环基如2-或3-苯并[b]噻吩基，2-或3-萘并[2，3-b]噻吩基，2-或3-噻蒽基，2H-吡喃-3-(或4-或5-基)基，1-异苯并-呋咱基，2H-色烯基-3-基，2-或3-phenoxathiinyl，2-或3-吡咯基，4-或3-吡唑基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，3-哒嗪基，2-中氮茚基，1-异氮杂茚基，4H-喹嗪-2-基，3-异喹啉基，2-喹啉基，1-2，3-二氮杂萘基，1，8-1，5二氮杂萘，2-喹喔啉基，2-喹-->唑啉基，3-噌啉基，2-蝶啶基，4aH-咔唑-2-基，2-咔唑基，β-咔啉-3-基，3-菲啶基，2-吖啶基，2-啶基，1-吩嗪基，3-异噻唑基，2-吩噻嗪基，3-异噁唑基，2-吩噁嗪基，3-异苯并二氢吡喃基，7-苯并二氢吡喃基，2-吡咯啉-3-基，2-咪唑烷基，2-咪唑啉-4-基，2-吡唑烷基，3-吡唑啉-3-基，2-哌啶基，2-哌嗪基，1-二氢吲哚基，1-异二氮杂茚基，3-吗啉基，苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述化合物及其立体异构体、水合物、电子等排物和其可药用盐：＊＊＊其中Ｐ↓［１］表示：＊＊＊其中Ｔ是［（Ｏ）↓［ｂ］－Ｗ－Ｒ］和Ｔ’是［（Ｏ）↓［ｂ’］－Ｗ’－Ｒ’］或氢，其中各个Ｗ和Ｗ’独立地表示Ｃ↓［１－６］亚烷基或不 存在，条件是当Ｗ直接连接于Ｒ中氮原子时Ｗ是Ｃ↓［２－６］亚烷基，条件是当Ｗ’直接连接于Ｒ’中氮原子时Ｗ’是Ｃ↓［２－６］亚烷基，条件是当Ｒ或Ｒ’独立地表示芳基时，Ｗ或Ｗ’各自独立地表示Ｃ↓［１－６］亚烷基；Ｐ↓［２］表示Ｃ↓ ［１－６］烷基，环戊基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，苯基，苄基或３－四氢呋喃基；Ｒ和Ｒ’各自独立地表示－ＣＨ↓［２］ＣＨＯ，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基，＊＊＊Ｃ↓［１－６］链烯 基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由ＣＨＯ，Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’↓［４］，Ｃ↓［１－４］烷基或ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］取代的哌嗪基；Ｒ↓［１］表示：＊＊＊Ｒ↓［ ３］表示Ｃ↓［１－６］链烯基Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６］亚烷基，羟基Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基或ＯＨ；Ｒ↓［４］表示Ｃ↓［１－６］烷基，苯基或苄基；Ｒ’↓［４］表示羟基或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↓［５］表示氢， Ｃ↓［１－１５］烷基，ＯＨ，羟基Ｃ↓［１－１５］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，－ＣＨ（［（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－Ｏ－ＣＨ↓［２］］↓［ｘ］－Ｒ’↓［８］）↓［２］，－ＣＨ↓［２］Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［２］（Ｒ↓［３］），ＰＤＬ，－（Ｃ↓［１－６］亚烷基）－ＯＲ↓［４］，－ＣＨ（Ｙ）（Ｚ），＊＊＊其中ＰＤＬ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－２－，３－或４－吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，ＯＨ，氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，羟基，羟基Ｃ↓［１－６］亚烷基或卤素； Ｙ表示Ｃ↓［１－１５］烷基，羟基Ｃ↓［１－５］烷基，Ｃ↓［１－６］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－（Ｖ）↓［ｅ’］；Ｚ表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－Ｏ－ＣＨＯ，Ｃ↓［１－６］亚烷基－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－（Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，ＣＨＯ，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］，ＣＯ↓［２］ＮＨＲ↓［４］，...

【技术特征摘要】
US 1994-7-15 08/276,2231.下述化合物及其立体异构体、水合物、电子等排物和其可药用盐：其中P1表示：其中T是[(O)b-W-R]和T’是[(O)b’-W’-R’]或氢，其中各个W和W’独立地表示C1-6亚烷基或不存在，条件是当W直接连接于R中氮原子时W是C2-6亚烷基，条件是当W’直接连接于R’中氮原子时W’是C2-6亚烷基，条件是当R或R’独立地表示芳基时，W或W’各自独立地表示C1-6亚烷基；P2表示C1-6烷基，环戊基，羟基C1-6烷基，苯基，苄基或3-四氢呋喃基；R和R’各自独立地表示-CH2CHO，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6链烯基，哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，这里取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR’4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R1表示：R3表示C1-6链烯基C1-6烷氧基，C1-6亚烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基或OH；R4表示C1-6烷基，苯基或苄基；R’4表示羟基或C1-6烷基；R5表示氢，C1-15烷基，OH，羟基C1-15烷基，C1-6烷氧基，-CH([(CH2)d-O-CH2]x-R’8)2，-CH2Si(CH3)2(R3)，PDL，-(C1-6亚烷基)-OR4，-CH(Y)(Z)，其中PDL是-(CH2)a-2-，3-或4-吡啶基，或对位取代的苄氧基，其中取代基是硝基，OH，氨基，C1-6烷氧基，羟基，羟基C1-6亚烷基或卤素；Y表示C1-15烷基，羟基C1-15烷基，C1-6烷基或-(CH2)e-C6H4-(V)e’；Z表示-(CH2)d-O-CHO，C1-6亚烷基-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6烷基，CHO，CO2R4，CO2NHR4，-(CH2)d-O-(CH2)d’-R’7，-(CH2)e-OR4或其中V表示OR4或羟基C1-6亚烷基；    条件是当R’7是哌嗪基，取代哌嗪基，哌啶基或吗啉基时，d’＝2；R6的定义同R5，条件是当R5是氢时R6不是氢，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成选自下述的基团：R7表示CH2OR4，C(O)NHR4或CHO；R’7表示哌嗪基，取代的哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或苯基，其中取代的哌嗪基是在它的一个氮原子上由CHO，C(O)NHR4，C1-4烷基或CO2R4取代的哌嗪基；R8是(H，OH)或＝O；R’8表示嘧啶基，吡啶基，吡嗪基或苯基；a是0，1，2或3；b和b’各自独立地表示0或1；d和d’各自独立地表示1或2；e和e’各自独立地表示0，1或2x是0或1。2.权利要求1的化合物，其中P1是：3.权利要求2的化合物，其中x是1和P2是异丙基。4.权利要求3的化合物，其中R1是：5.权利要求3的化合物，其中R1是：6.权利要求3的化合物，其中R5是：7.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：8.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：9.权利要求3的化合物，其中R5是氢和R6是：10.根据权利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[(2-(R)-[[(羟基)苯基乙酰基]氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲氧基)-N-(苯基甲基)-苯-戊酰胺。11.根据权利要求1的化合物，其中的化合物是[6S-(6R★，9R★，13S★)]-4，4-二氟-9-(1-甲基乙基)-3，5，8，11-四氧代-1，13-二苯基-6-[[4-(苯基甲氧基)苯基甲基]-12-氧杂-2，7，10-三氮杂十四碳-14-酸甲酯。12.根据权利要求1的化合物，其中化合物是α，α-二氟-γ-[[3-甲基-1-氧代-2-[[(1-氧代-反式-3-苯基-2-丙烯基)氨基]丁基]氨基]-β-氧代-4-(苯基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA法，RJ克里杰，DA加诺维克，DT克尔曼，V宛多塞莱尔，DG希尔林，C塔诺斯，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]