作为抗菌剂和抗病毒剂的芳硫基化合物制造技术

式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 ｎ是１或２； Ｘ表示 ＊＊＊ 或ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｚ； 当ｎ是１时，Ｙ表示氢或ＳＺ，和当ｎ是２时，Ｙ表示一单键； Ｚ表示氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，ＣＯ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－，苯基－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－或Ｈｅｔ－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－； Ａ表示具有５或６个环原子的单环，或表示具有９－１２个环原子的双环，所说的环原子选自碳原子和至多３个任意选自Ｏ，Ｓ和Ｎ的杂原子； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，羟基，硝基，氰基，苯基－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－，Ｈｅｔ－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－，ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，ＮＲ↑［３］ＣＯＲ↑［４］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］，ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３］，Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，ＣＯＲ↑［３］或彼此连接形成氧代基团（＝Ｏ）或亚甲二氧基（－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－）； ｍ是０，１或２ Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，苯基－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－或Ｈｅｔ－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地表示氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，羟基，ＣＯＯＨ，氨基，ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６－］或氰基； 这里所述的烷基、环烷基、苯基和Ｈｅｔ基可任选地被１－３个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，ＮＲ↑［３］ＣＯＲ↑［４］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］， ＊＊＊ ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３］，ＰＯ↓［４］（Ｒ↑［３］）↓［３］， Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］和ＣＯＲ↑［３］，其中ｍ，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义如上。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为抗菌剂和抗病毒剂的芳硫基化合物本专利技术涉及特征为芳硫基衍生物，更具体地说，为芳基硫醇和芳基二硫化物的化合物。上述化合物可用作抗菌剂和抗病毒剂。上述化合物可特别用于抑制逆转录病毒如人类免疫缺乏病毒1和2(HIV1和HIV2)，Simian免疫缺乏病毒(SIV)，Rous肉瘤病毒和人类T-淋巴营性病毒1和2的生长和复制。这些化合物可用于治疗细菌感染和病毒感染。长期以来采用有效的制剂如喹喏酮、青霉素和头孢菌素治疗细菌感染，但是越来越多的细菌对常规的制剂产生耐药性，因此需要新药来治疗耐药的菌株。不同于细菌感染，对于治疗病毒疾病没有很多的制剂。但是很多的病毒感染侵害人体许多年，某些病毒由于其严重性和可用治疗手段的局限性，只是在最近才引起注意。已知的最重要的病毒感染就是获得性免疫缺乏综合症(AIDS)。AIDS是一种世界性的严重疾病。AIDS感染在近几年内急剧增加。预计在不久的将来报道的例数也会持续急剧增加。因此，应当努力开发治疗AIDS的药物和疫苗。AIDS病毒在1983年首次发现。已知它有几个名字和首字母略词。它是第三个被了解的T-淋巴细胞病毒(HTLV-III)，并且它具有在免疫系统细胞内进行复制，造成深层细胞分解的能力。AIDS是一种逆转录病毒，即在复制过程中采用逆转录酶的病毒。这一具体的逆转录病毒也被称为淋巴结病-相关病毒(LAV)，AIDS-相关病毒(ARV)和最近被称为人类免疫缺乏病毒(HIV)。迄今为止，HIV被区分为两个不同的类型，即HIV-1和HIV-2。通常用首字母略词HIV指AIDS病毒。已知HIV对CD4+辅助/诱导物T细胞具有深层细胞毒性作用，因而可严重地破坏免疫系统。HIV感染也可引起神经坏死并最终导致感染个体的死亡。-->为了满足对有效抗逆转录病毒特别是HIV病毒的制剂的需要，发展了病毒的化疗领域。治疗剂有许多方式表现抗逆转录病毒活性。例如，HIV需要至少5中病毒蛋白用于复制：逆转录酶(RT)，蛋白酶(PR)，反式激活蛋白蛋白质(TAT)，整合酶(IN)和病毒体-蛋白质表达的调节子(REV)。另外有几种结构蛋白在HIV复制和细胞向HIV细胞的转移中起了重要的作用。这些结构蛋白包括CD4结合蛋白GP120，壳包核酸蛋白NCp7和融合蛋白GP41。因此，理论上病毒复制可通过结合或抑制病毒复制循环有关的任何一个或所有的蛋白进行抑制。已知大量的抗逆转录病毒剂如AZT，ddC，TIBO等可抑制RT。也存在着通过抑制蛋白TAT功能而抑制反式激活作用的抗病毒剂。近期研究的在治疗AIDS方面有用的方法是发展了作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的合成肽。已知逆转录病毒(包括HIV)，通过引导宿主多蛋白质的合成表达其遗传物质。多蛋白质是前体分子，它通过蛋白酶解产生必要的病毒酶和结构蛋白。病毒编码的蛋白酶被包含在多蛋白质中并负责解离多蛋白质以产生成熟的病毒蛋白。病毒复制需要蛋白酶是已知的，所以这也是开发AIDS药物的一个治疗目标。这些努力获得了超过50种有效的蛋白酶抑制剂。其中一些已经列入临床试验中。进行的其它的主要努力是通过识别阻断病毒受体的化学实体抑制病毒进入靶细胞。近期发现对病毒融合蛋白可采用这种方法。此外，发现壳包核酸蛋白NCp7可作为主要病毒蛋白质被识别并报道了它的抑制。本专利技术的目的是提供一系列新的有机分子，它们在抗AIDS剂的指示试验中显示出色的抗病毒活性。本专利技术的还一个目的是提供具有抗细菌活性的化合物。本专利技术还提供了治疗病毒和细菌感染的药物组合物，以及提供了治疗上述感染的方法。本专利技术涉及具有抗菌和抗病毒活性的芳硫基化合物。更具体的，本专利技术提供式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：-->其中n是1或2；X表示或SO2NR4Z；当n是1时，Y表示氢或SZ，和当n是2时，Y表示一单键；Z表示氢，卤素，C1-C6烷基，CO C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(CR5R6)m-，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；A表示具有5或6个环原子的单环，或表示具有9-12个环原子的双环，所说的环原子选自碳原子和至多3个任意选自O，S和N的杂原子；R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，O-C1-C6烷基，C3-C6环烷基，羟基，硝基，氰基，苯基-(CR5R6)m-，Het-(CR5R6)m-，NR3R4，NR3COR4，CO2R3，CONR3R4，S(O)mR3，S(O)mNR3R4，COR3或彼此连接形成氧代基团(＝O)或亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；m是0，1或2R3和R4独立地表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；R5和R6独立地表示氢，C1-C6烷基，羟基，COOH，氨基，CONR3R4或氰基；其中上述的烷基、环烷基、苯基和Het基可任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、NR3R4，NR3COR4，CO2R3，-->，CONR3R4，S(O)mR3，PO4(R3)3，S(O)mNR3R4，COR3，其中m，R3和R4的定义如上；优选的式I芳硫基化合物是其中A为具有6个环原子单环，其中的1个或2个环原子是任意选自O，S和N的杂原子，理想的是N。特别优选的是下式化合物：进一步优选的化合物是其中n是2或Y是一个键的化合物。这样的化合物如下式所示：其中A，R1，R2和X的定义如上。另一组优选的化合物是其中X是的式I化合物，其中Z表示卤素如氯。所述的化合物具有下面的通式：-->并且可特别用作合成其它本专利技术化合物的中间体。最优选的本专利技术抗逆转录病毒剂是下式化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中R1，R2，A，R4和Z的定义如上。在这组化合物中，最优选的化合物是A为苯基、吡啶基或嘧啶基的化合物，例如-->特别优选的一组式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中X是其中R4是氢和Z是烷基取代的羧基或苯基-(CR5R6)m-，其中苯基被S(O)mNR3R4取代。特别优选的式I化合物：Z是下式基团：和被1或2个羧基取代的C1-C6烷基例如：另一组特别优选的是式Ia化合物及其可药用盐和溶剂化物：-->其中n是1或2；当n是1时，Y表示氢，和当n是2时，Y表示一单键；R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，硝基，或NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢或C1-C6烷基；Z表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，其中所说的烷基和环烷基可含有1至2个选自羟基、卤素、硝基、NR3R4和羧基的取代基；或Z表示：其中R3和R4的定义如上。优选的一组化合物是式II所示的硫芳基甲酰胺：-->其中R1，R2，R4，A和Z的定义如上。特别优选的是下式化合物：另一组优选的化合物是式III的二硫代二芳基甲酰胺：其中R1，R2，R4，A和Z的定义如上。特别优选的是下式化合物：最优选的的化合物是其中Z为羧基取代烷基(例如C1-C6烷基CO2R3)或-->其中R3是氢，通式中的R4优选表示氢的上述通式化合物。本专利技术也提供了含有式I化合物以及可药用稀释剂，赋形剂或载体的药物组合物。特别优选的制剂采用其中A是苯基的化合物，具体是式Ia化合物其中R1，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1，式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中n是1或2；X表示或SO2NR4Z；当n是1时，Y表示氢或SZ，和当n是2时，Y表示一单键；Z表示氢，卤素，C1-C6烷基，CO C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(CR5R6)m-，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；A表示具有5或6个环原子的单环，或表示具有9-12个环原子的双环，所说的环原子选自碳原子和至多3个任意选自O，S和N的杂原子；R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，O-C1-C6烷基，C3-C6环烷基，羟基，硝基，氰基，苯基-(CR5R6)m-，Het-(CR5R6)m-，NR3R4，NR3COR4，CO2R3，CONR3R4，S(O)mR3，S(O)mNR3R4，COR3或彼此连接形成氧代基团(＝O)或亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；m是0，1或2R3和R4独立地表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；R5和R6独立地表示氢，C1-C6烷基，羟基，COOH，氨基，CONR5R6-或氰基；这里所述的烷基、环烷基、苯基和Het基可任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、NR3R4，NR3COR4，CO2R3，CONR3R4，S(O)mR3，PO4(R3)3，S(O)mNR3R4和COR3，其中m，R3和R4的定义如上。2.根据权利要求1的化合物，其中A选自3.根据权利要求1的化合物，其中X是4.下式所示的权利要求3的化合物：5.根据权利要求4的化合物，其中Y表示一个键和n是2。6.下式所示的权利要求3的化合物：7.根据权利要求6的化合物，其中Y表示一个键和n是2。8.下式所示的权利要求3的化合物：9.根据权利要求8的化合物，其中n是1和Y是-SZ。10.式Ia化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中n是1或2；当n是1时Y是氢和当n是2时Y是单键；R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，硝基或NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢和C1-C6烷基；Z表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可含有1或2个选自羟基，卤素，硝基，NR3R4和羧基的取代基；和Z表示其中R3和R4的定义如上。11.根据权利要求10的化合物，其中R2是氢。12...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·多马加拉，E·F·依勒斯拉格，R·D·果戈里奥特，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：