快速或可控方式释放活性物质的磺酰脲类高效制剂及其制法制造技术

高效磺酰脲衍生物制剂，以快速或可控方式释放活性物质，其特征在于它含有作为活性物质的一种或几种磺酰脲衍生物；除聚乙二醇之外的一种或几种多元醇和／或糖醇，它们预先溶解在水或醇／水混合物中；一种碱和任选的适宜的药物学可接受的助剂和加味剂，以及任选的其它药物学活性物质。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
快速或可控方式释放活性物质的磺酰脲类高效制剂及其制法本专利技术涉及难溶于水的磺酰脲类衍生物的高效制剂，该制剂可快速或以可控方式释放活性物质；本专利技术也涉及溶解难溶于水的磺酰脲类衍生物的方法。药物的效力在很大程度上依赖于药物施用的形式。一般说来，对于系统效果来说，药物必须直接注入血流中或以再吸收形式给药。药物的再吸收(resorption)是指药物通过血流或淋巴系统吸收，然后从那儿再分配至全身。因此，吸收的速度和吸收和份额(吸收的分数对给药量的比值)将取决于许多因素。在许多以口服或非肠胃给药的情况下，它们在水性介质的溶解度是有关药物效力和生物可用性的关键因素。一组其生物可用性因而其效力强烈依赖于水中溶解度的药物就是磺酰脲类衍生物。这类物质常用于降低血糖水平(糖尿病)。这组药物一个最熟知的成员的例子是优降糖(INN)，它将用于证实在作用刚开始时的有效溶解度、该药物的效力和所需的剂量。优降糖(Glibenclamide)，在美国使用也称作glyburide，是一个磺酰脲类衍生物，按IUPAC化学命名为：N-4-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨)-乙基-苯磺酰基-N′-环己基脲。其分子量为494.02和其熔点为172-174℃(参见Groming：Arzneistoffprofile und Bioverfügbarkeitsdaten vonFertigarzneimitteln，Arzneistoffmonographie Glibenclamid，-->Deutscher Apothekerverlag，Stuttgart，pages 1 to 7，1987)。优降糖是无味晶型白色物质，它实际上是不溶于水和醚，和仅中度溶于乙醇和氯仿中。它可以与碱成盐，此盐与另一边可降低血糖的物质甲磺丁脲(tolbutamide)相比，在水中只有很有限的溶解度。由于物理一化学结构相关关系，其它在治疗上采用的磺酰脲类衍生物：例如吡磺环己脲、甲磺冰片脲、喹磺环己脲、吡磺脲、及glimepride，也都具有与优降糖类似的溶解度特征。上述磺酰脲类似生物在全世界用于治疗糖尿病的日剂量国1-250毫克。在降低血糖的过程中可分为两种机制，即胰腺效应和胰腺外效应(参见Boehringer Mannheim GmbH and HoechstAG，Frankfurt/Main，)1984，on EugluconN，Semi-EugluconN的制剂数据页)。由于在胰腺中β-细胞对葡糖的响应增加，胰腺效应导致胰岛素分泌的增加。由于以下因素而增加胰岛素的效果是在胰岛素阻抗情况下显现了胰腺外效应：—增强对靶组织中胰岛素和胰岛素结合体的敏感度；—在增殖意义上直接作用于胰岛素授体。由于磺酰脲类衍生物的高效和对此药物的耐受性，现在这类制剂包含了口服治疗糖尿病的大多数重要物质。已知和经试验证实，为取得治疗效果不仅活性物质是很重要的，而且它的药物学/技术配方(也称为盖仑(galemc)制剂形式)也是很重要的(参见H.Blume et al.：zur Bioverfügbarkeit undpharmakodynamischen Aktivitt handelsüblicher Glibenclamid-Fertigarzneimittel，第一篇通讯：  Bioequivalenzprüfung an-->gesunden probanden unter oraler kohlenhydratbelastung：pharm.ztg.，130，1062-1069，1985；第二篇通讯：Untersuchungen derglibenclamidinduzierten vernderungen der Insulinkonzentrationin Serum und der Blutglucosewerte an gesunden Probanden.Pharm.Ztg.，130，1070-1078，1985；第三篇通讯：Bioequivalenzprüfung an gesunden probanden unterDauerinfusion von Glucselosung.pharm.ztg.，130，2606-2610，1985。)这些试验证实，由于优降糖在水中的低溶解度和低溶解速度，它的应用有生物药理学的严重问题。优降糖在水中的溶解度也与pH值有关，它在水中当酸性时实际上是不溶的。还已知，溶解速度依赖于粒子大小和粒子的表面积(参见H.Borchert等：Zur pharmazeutischen  Qualitt vonGlibenclamid in Abhangigkeit von der Teilchengrbe，Pharmazie，31,307-309，1976)。因此为改善差的溶解度和溶解速度，多年来已进行不少努力。已发现微粒化的制剂，即很细碎的优降糖(平均粒度≥5微米)，其活性物质的释放和生物可用性，尤其是在表面活性剂存在下有一定改善(R.Groning同上，H.Borchert等同上)。DE-OS 23 48 334公开一种优降糖的快速吸收制剂及其制备方法。通过精细研磨使之达到尽可能被确定的表面积的尺寸，或通过在一分散体系内从有机溶液中精细沉淀，而对优降糖进行处理，以获得有效和快速吸收的制剂。采用DE-OS 23 48 334描述的方法可制得表面积为3-10米2的很细晶粒。试验证明由于增大表面积，其溶解度和溶解速度都增加了，而且也改进了生物可用性。-->采用含1.75毫克活性物质的优降糖片剂(Semi-EugluconN)，可以如同使用含2.5毫克优降糖的片剂(Euglucon2.5)得到同样水平的优降糖活性物质。在这种情况下，对于最大血清浓度(Cmax)两种配方没有什么区别(Cmax都约为100ng/ml)，但是tmax(约1小时)要比老配方(Semi-Euglucon2.5)提前1.5小时到达。从这些试验和从含优降糖药品的相互变化的比较研究，很明显由尺寸大小或表面积决定的优降糖的溶解度，对于不同制剂的生物可用性和效力是至关重要的，因而某些制剂不宜代换(参见H.Blume et al.，Untersuchungen zur therapeutischenRelevanz und zur Chargenhomogenitt glibenclamidhaltigerFertigarzneimittel，pharm.ztg.，132，2352-2362，1987)。还已知，在药物制剂生产中的热力作用可能对活性物质的稳定性产生不利影响。在DE-OS 2355743中的实例证明在高温下对优降糖的处理，如并入高分子量聚乙二醇的熔化物，可能不利于其稳定性。仅仅有限的几个市售制剂，如EugluconN片剂可提供优降糖活性物的相当快速的体外释放，和因之可能提供适度快速和有效的体内吸收或生物可用性。活性物质以药物配方中的快速吸收具有如下优点：1.基于患者的心理承受的原因，药物配方可与进食同时被吸收。2.如果需要或当需要时活性物质3以以精确量在体内获得，这可以防止血糖值的升高或急剧变化的发生。3.由进食或其它原因造成的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.高效磺酰脲衍生物制剂，以快速或可控方式释放活性物质，其特征在于它含有作为活性物质的一种或几种磺酰脲衍生物；除聚乙二醇之外的一种或几种多元醇和/或糖醇，它们预先溶解在水或醇/水混合物中；一种碱和任选的适宜的药物学可接受的助剂和加味剂，以及任选的其它药物学活性物质。2.权利要求1的制剂，其特征在于相对于1份活性物质它含有：溶解在2-2000份水或醇/水混合物中的1-1000份多元醇和/或糖醇，0.5-3摩尔的碱，0.01-1000份的药物学可接受的助剂和加味剂。3.权利要求1或2的制剂，其特征在于它含有作为活性物质的磺酰脲衍生物有：优降糖(glyburide)，吡磺环己脲，glimepride，喹磺环己脲，吡磺脲，甲磺冰片脲，glicalzide，glisentide，异噁磺环己脲，磺丁噻二唑，氧磺吡脲和glyclamide。4.权利要求1-3的任一制剂，其特征在于它含有作为糖醇或正二醇的浓度为70％的山梨醇。5.权利要求1-4的任一制剂，其特征在于它是液体制剂形式。6.权利要求1-4的任一制剂，其特征在于它是一固体溶液或组合材料的制剂形式。7.高效磺酰脲衍生物制剂的制备方法，该制剂快速或以可控方式释放活性物质，此方法的特征在于一种或几种作为活性物质的磺酰脲衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·H·包尔，M·凯勒，
申请(专利权)人：英国技术集团有限公司，
类型：发明
国别省市：