＊＊＊ 一种促进骨治疗和骨折修复的方法，包括对患者施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其溶剂化药用盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢、－ＣＨ↓［３］、（ａ）或（ｂ），其中Ａｒ是被任意取代的苯基；Ｒ↑［２］选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
骨治疗和骨折修复方法据报道，仅在美国，每年就有大约2千万至2千5百万妇女和数目不断增加的男性患有可发现的脊椎骨折，此外，还有25万例髋关节骨折。后者在头两年中的死亡率是12％，有30％的患者在骨折后需要家庭医护。尽管这已经是很可观的，但是由于总人口的老龄化，对这些骨折的缓慢或不良的治疗所造成的恢复期的经济和医疗上的负担预计将增大。尽管正开发若干有前途的疗法(双磷酸化合物，他莫昔芬等)以防止随年龄增加而造成的骨质损失，从而减少患致弱性骨折的可能性，但是一旦发生了骨折，这些疗法就不再适用于治疗了。雌激素可以改善附肢骨折的治疗效果(Bolander等，矫形研究协会第38届年会，1992)。因此，和用于治疗绝经后骨质疏松一样，雌激素替代疗法应当可以用于骨折修复的治疗。但是，接受雌激素治疗的患者相对较少，原因在于它的副作用，包括月经的恢复、乳房疼痛、患子宫癌的危险性增大，以及孕激素的伴随使用。另外，男性有可能拒绝雌激素疗法。显然，存在对这样一种疗法的需求，该疗法对患有致弱性骨折的患者有益并且可以提高患者的可接受程度。本专利技术提供了促进骨治疗和骨折修复的方法，包括对患者施用有效量的式I化合物，其药用盐和溶剂化物，其中R1和R3独立地是氢、-CH3、，其中Ar是被任意取代的苯基；-->R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶基。本专利技术涉及这样一个发现，即一类特定的2-苯基-3-芳酰苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式I化合物，可以用于促进骨治疗和骨折修复。雷洛昔芬(Raloxifene)和特定的类似物是细胞核的调节剂，具有某些雌激素的生理作用，尤其是在骨的内环境稳定方面，但是它基本没有雌激素对子宫和乳房的作用。此外，雷洛昔芬与雌激素相比，可以显著地减少男性的女性化倾向。本专利技术提供的治疗和预防(比如在需要或造成骨损伤的外科手术之前施用)处理是对患者施用一定剂量的对促进骨治疗和骨折修复有效的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。雷洛昔芬是本专利技术的优选化合物，它是式I化合物的盐酸盐，其中R1和R3是氢，R2是1-哌啶基。一般说来，至少一种式I化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制并压成适于口服的片剂，或制成酏剂或溶液，或通过肌肉或静脉内途径施用。该化合物可以透皮施用，也可以制成持续释放的剂型等。本专利技术方法所用的化合物可用已经建立的方法来制备，如美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述，在此引入作为参考。一般说来，制备过程开始于一个带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)基团的苯并[b]噻吩。起始化合物被保护、烷基化、去保护，形成式I化合物。这样的化合物的制备实施例见上述美国专利。术语“任意取代的苯基”包括苯基和被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。本专利技术方法所用的化合物可以与多种有机和无机的酸和碱形成药用酸和碱加成盐，包括在药物化学中经常应用的生理可接受盐。这样的盐也是本专利技术的一部分。用于形成这样的盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用从有机酸，比如脂肪一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸以及羟基链烷二元酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸获得的盐。这样的药用盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙氧基苯甲酸盐、萘基-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂-->酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、尼克酸盐、异尼克酸盐、硝酸盐、草酸盐、苯二酸盐、苯三酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。药用酸加成盐典型地是通过将式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般与互溶剂，比如二乙基乙醚或苯结合。该盐通常在大约1小时至10天内从溶液中沉淀出来，并可通过过滤分离，或用常规方法去掉溶剂。通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱及碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪胺，伯、仲、叔胺，脂肪二胺。在制备加成盐中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲基胺、二乙基胺、乙烯二胺和环己胺。与形成它们的化合物相比，药用盐一般具有更强的溶解特性，因此更适于制成液体或乳剂。药物制剂可以用本领域已知的方法制备。例如，这些化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体制成片剂、胶囊、悬液、粉末等。适于这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括：填充剂和膨胀剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物；结合剂，如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，如甘油；崩散剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；防止分解的药剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇、硬脂酸单甘油酯；可吸附的载体，如陶土和皂土；润滑剂，如滑石、钙和硬脂酸镁，固体聚乙二醇。这些化合物也可制成酏剂或溶液，使之适于口服，或制成适于肠道外(如肌肉内、皮下或静脉内)给药的溶液。此外，这些化合物也适于制成持续释放的剂型等。这些制剂可以这样制成，使得它们可能在一段时间内，仅仅或优选地在肠道的特定部位释放出活性成分。包衣、外膜和保护性基质可以由例如聚合物和蜡制成。根据本专利技术，促进骨治疗和骨折修复所需的式I化合物的具体剂量，-->依赖于病情的严重程度、施用途径、以及由陪伴医师决定的相关因素。一般说来，可接受的有效的日剂量为大约0.1至1000毫克/天，更典型地为大约50至200毫克/天。用这样的剂量对患者施用，每天要进行一次至大约三次，如果需要，可以施用更多次，并持续一段时间，以对患者进行有效的治疗。如同一般是以带有碱性基团的药物施用一样，通常优选的是以酸加成盐的形式施用式I化合物。为此，下述口服剂型是可用的。 制剂在下述制剂中，“活性成分”指的是式I化合物。制剂1：明胶胶囊硬明胶胶囊以如下方式制备： 成分 数量(毫克/胶囊) 活性成分 0.1-1000 淀粉，NF 0-650 淀粉可流动粉末 0-650 350厘斯液体硅胶 0-15各成分混合后，通过45号筛孔的U.S.筛，填入硬明胶胶囊中。已制成的具体的雷洛昔芬胶囊制剂包括以下这些：制剂2：雷洛昔芬胶囊 成分 数量(毫克/胶囊) 雷洛昔芬 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种促进骨治疗或骨折修复的方法，其包括对患者施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是氢、－ＣＨ↓［３］、＊＊＊（－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）或＊＊＊，其中Ａｒ是任意取代的苯基； Ｒ↑［２］选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶基。
【技术特征摘要】
US 1994-8-22 08/294,1301.一种促进骨治疗或骨折修复的方法，其包括对患者施用有效量的下式化合物或其药用盐或溶剂化物：其中R1和R3独立地是氢、-CH...
【专利技术属性】
技术研发人员：GJ科林南，佐藤正彦，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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