咪唑并吡啶-吡咯烷酮，其制法和药用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物，其取代基和符号的意义如说明书中所述，及其治疗胃肠疾病中的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮本专利技术的应用范围本专利技术涉及作为生物活性物质应用于制药工业药物制备的新的咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮(Imidazopyridin-Azolidinone)。已知的技术背景    在欧洲的专利申请EP-A-0 033 094中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在8-位携带着一个芳基取代基，优选的是一个苯基-、噻吩基-、吡啶基-或者是一个通过氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基残基，作为特别感兴趣的芳基残基是在EP-A-0 033 094列举的残基苯基，o-或p-氟苯基，p-氯苯基和2，4，6-三甲基苯基，其中残基苯基，o-或p-氟苯基和2，4，6-三甲基苯基是特别优选的。在欧洲专利申请EP-A-0 204 285，EP-A-0 228006，EP-A-0 268 989和EP-A-0 308 917中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在3-位携带着一个不饱和的脂肪族残基，特别是一个(被取代的)链炔基残基。在欧洲专利申请EP-A-0 266 890中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在8-位通过一个链烯基-，烷基-或环烷基烷基残基被取代。本专利技术的说明最近发现，下面较详细描述的化合物，特别是通过在8-位的取代而区别于先有技术的化合物，具有惊人的和特别有利的特性。本专利技术的目的是式I化合物(参照化学式附页1)，其中：R0是1-4C-烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根；R1是1-4C-烷基，R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或具有一或两个相同或不同的，选自卤素、1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，R4是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，-->A是O(氧)或NH和Y是O(氧)或CH2，和它们的盐。1-4C-烷基是直链的或分支的具有1至4个碳原子的烷基残基。举例来说是丁基-、异-丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基、异丙基-、乙基-和特别是甲基残基。卤素按本专利技术的意思是溴、氟和特别是氯。    1-4C-烷氧基代表一个氧原子，在它上面结合着一个前面提到的1-4C-烷残基。举例来说是甲氧基-和乙氧基残基。1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表一个前面提到的1-4C-烷氧基残基，它是通过一个另外的1-4C-烷氧基所取代。例如甲氧基乙氧基残基。作为盐，对于式I化合物优选的是所有的酸加成盐均在考虑之列。特别提到的是在盖伦氏制药学上通常应用的无机的和有机酸的药理学上可耐受的盐。药理学上不可耐受的盐，这种盐例如在按本专利技术的化合物在工业规模上制备中可以作为过程产物首先产生，通过专家已知的方法转化为药理学上适合的盐。适合作为这种盐的是溶于水的和不溶于水的酸加成盐与酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、草酸、酒石酸、亚甲双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在这里在制备盐时，采用何种酸取决于它是一价碱的还是多价碱的酸，和取决希望得到哪种盐-以等摩尔量的比加入或以不等的摩尔比加入。强调指出的化合物是式I的这些化合物，其中R0是1-4C-烷基、羟甲基或卤素，R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或卤素，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或被选自卤素、1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，R4是氢，R5是氢，-->A是O(氧)或NH和Y是O(氧)或CH2，和它们的盐。特别强调指出的化合物是式I的这些化合物，其中R0是甲基、羟甲基、氯或氟，R1是甲基，R2是1-4C-烷基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或者是被选自1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，R4是氢，R5是氢，A是O(氧)或NH和Y是O(氧)或CH2，和它们的盐。优选的化合物是式I的这些化合物，其中，R0是甲基、羟甲基或氯，R1是甲基，R2是1-4C-烷基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4是氢，R5是氢，A是O(氧)或NH和Y是O(氧)或CH2，和它们的盐。可例举的本专利技术的化合物列在下面的表1中：表1式I的化合物(参照附后的化学式页)有R1＝CH3、R4＝H、R5＝H，和以下的其它的取代基-和符号的含义：-->  R0      R2    R3       R3′         A     Y  F      CH3   H        H            NH    O  F      CH2   H        H            NH    CH2  F      CH3   H        H            O     O  F      CH3   H        H            O     CH2  Cl     CH3   H        H            O     O  Cl     CH3   H        H            NH    CH2  Cl     CH3   H        H            O     CH2  CH     Cl     H        H            NH    O  CH2OH Cl     H        H            NH    O  CH3   Cl     H        H            O     O  CH3   Cl     H        H            NH    CH2  Cl     Cl     H        H            NH    CH2  CH2OH CH3   H        H            NH    CH2  CH3   CH3   H  CH2OCH2CH2OCH3NH    O  CH     Cl     H    CH2OCH3        NH    O和在表1中列举的化合物的盐。式I化合物在键合取代基R3或R3′的位置总是有一个手性中心。本专利技术手性化合物因此不仅包括纯的对映体和非对映体，而且也包括它们每一混合比例的混合物，包括外消旋物。本专利技术的另外目的是制备式I化合物和它们的盐的一个方法。这个方法其特征在于，a)为了制备式I化合物，在其中R0意味着羟甲基，将式II的化合物(参照附在后面的化学式页1)，其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有上面说明的意义，还原，或者b)将式III的化合物(参照附在后面的化学式页II)，其中R0、R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有上面说明的意义和X意味着一个适当的离去基团，在HX-解离情况下环化，和在所希望的情况下紧接着将得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ０是１－４Ｃ－烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根；Ｒ１是１－４Ｃ－烷基，Ｒ２是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、卤素或三氟甲基，Ｒ３是氢或１－４Ｃ－烷基，Ｒ３′是氢、１－４Ｃ－烷基 或者是选自卤素、１－４Ｃ－烷氧基或１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基的一个或二个相同或不相同的取代基的被取代的１－４Ｃ－烷基，Ｒ４是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、卤素或三氟甲基，Ｒ５是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基或卤 素，Ａ是Ｏ（氧）或ＮＨ和Ｙ是Ｏ（氧）或ＣＨ↓［２］，或其盐。

【技术特征摘要】
CH 1994-7-28 2391/94-91.式I的化合物其中：R0是1-4C-烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根；R1是1-4C-烷基，R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或者是选自卤素、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的-个或二个相同或不相同的取代基的被取代的1-4C-烷基，R4是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，A是O(氧)或NH和    Y是O(氧)或CH2，或其盐。2.权利要求1式I的化合物，其中：R0是1-4C-烷基、羟甲基或卤素， R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或卤素，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或被选自卤素、1-4C-烷氧基和1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的一个取代基取代的1-4C-烷基，R4是氢，R5是氢，A是O(氧)或NH和Y是O(氧)或CH2，或其盐。3.权利要求1式I的化合物，其中R0是甲基、羟甲基、氯或氟，R1是甲基，R2是1-4C-烷基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或具有选自1-4C-烷氧基和1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的一个取代基的被取代的1-4C-烷基，R4是氢，R5是氢，A...

【专利技术属性】
技术研发人员：WA西蒙，R里德尔，S波斯迪斯，HP克利，G格兰德勒，G雷纳，J森恩比尔芬格，U蒂博，
申请(专利权)人：比克古尔顿劳姆贝尔格化学公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]