＊＊＊ 本发明专利技术涉及新的右式化合物，式中各基团定义详见说明书。上文定义的化合物用于治疗与炎症和／或风湿疾病相关的所有疼痛病患。本发明专利技术也提供了由靛红获得这些化合物的新方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯乙酰胺和苯乙酸的新偕二氟衍生物及其药物学应用本专利技术涉及新的氟化的苯乙酸和苯乙酰胺衍生物，及其用作与炎症和/或风湿类疾病相关的所有疼痛病患的治疗的具有止痛退热活性的非甾族抗炎和抗风湿剂的用途。已知具有苯乙酸骨架通式(I)的许多化合物具有抗炎和抗风湿剂的生物活性。除抗炎效果外，这类化合物中的许多化合物也具有止痛退热活性。这些化合物的一些例子是双氯芬酸，氟比浴芬和布洛芬(Roth，H.J.和Kleemann，A.，“PharmaceuticalChemistry”，Vol.1，Pp.92-93，John Wiley和Sons，Chichester，1988)。US5220064描述了具有抗炎和止痛活性的取代4’-羟基苯乙酸和苯乙酰胺衍生物。这些化合物包括在该专利中式I的定义内，-->其中R2是氢或低级烷基，B是或，但X必须是氢或低级烷基，即X不能是卤原子。而且X从未是偕二氟基。芳环也在对位具有羟基。FR2499981描述了通过具有下式的7-苯甲酰基-甲基吲哚-2-酮的碱水解获得苯乙酸衍生物的合成：其中R1总是甲基且X是氢，从未是偕二氟基。生物活性上的重要区别一般可以期望以氟原子和氢原子之间电负性不同以及相对C-H键强度的较高C-F键强度为基础。另外，作为电荷密度的结果，氟原子可以作为氢键受体而在活性-->位点起作用(Libman，J.F，Greenberg，A.和Dolbier Jr.，W.R.“Pluorine Contaim Molecules”，VCH Publishers，New York，1988)。实际上，许多种具有被称为偕二氟功能(CF2)的生物活性化合物，如糖，核酸，前列腺素，甾类，是已知的，并描述于：(i)Welch，J.T.Tetrahedron，1987，43，3123；(ii)Welch，J.T.and Eswarakrishan，S.，“Fluorine in Bioorganic Chemistry”，J.Wiley & Sc.ls.，N.York，1991.(iii)Borthwick，A.D.et al，J.Med.Chem.，1990，33，179；(iv)Kornov，A.M.et al，Tetrahedron：Asymmetry，1995，6，199.一些α，α-二氟苯乙酸和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物可以通过用DAST(二乙氨基三氟化硫)为氟化剂由α-氧代芳基乙酸酯中α-氧代基团的选择性取代而制备(Middleton，W.J.和Bingham，E.M.，J.Org Chem.，1980，45，2883-2887)。根据Middleton和Bingham的研究，当将两个氟原子引入α，α-二氟芳基乙酸中时，期望可在生物活性上有一些变化。但可能的修饰的类型和/或强度如出现的实施例所证明的是不可预测的。作者制备的合成抗炎药异丁芬酸(4一异丁基苯乙酸)的二氟类似物(α，α-二氟-4-异丁基-苯乙酸基本上是无活性的，而植物生长调节剂(α-萘基乙酸)的氟类似物(α，α-二氟-α-萘基乙酸)都具有可比较的生物活性。通式(II)靛红类(吲哚-2，3-二酮)是各种其它重要种类杂环化合物的通用起始原料。它们可由廉价易得的苯胺容易地得到(Holt，J.S.等，J.Chem.Soc.，1958，1217；Huntress，E.H.等，J.Am.Chem.Soc，1949，71，745；Maginity，P.M.等，J.Am.-->Chem.Soc.，1951，73，3579)。靛红类化合物有两个不同的羰基，C-3羰基是有强的酮基特性，因此适于与DAST(二乙氨基三氟化硫)，一种对酮和醛羰基进行亲核加成的专一试剂，进行选择性反应，得偕二氟吲哚。为了克服制备高产率和高生物活性合成抗炎和抗风湿剂中的困难，本专利技术提供了一种用DAST氟化靛红类化合物，并接着与醇，硫醇，水，氢氧化物溶液和胺反应，伴随着杂环开环，从而合成新的苯乙酸和苯乙酰胺偕二氟衍生物的方法。本专利技术涉及新的下式化合物：其中：R1是氢，酰基或取代的酰基；R2是氢，低级烷基，取代的低级烷基，硝基，卤素，亚甲二-->氧基，三氟甲基或OR’，Y是氧，S或NR”R”’；R3是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基，取代的芳基或选自钠，钾，钙，镁，锌或铝的金属；R’，R”，和R”’是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基。这里所使用的术语具有以下含义：-“低级烷基”指具有1至4个碳原子直链或支链烃；-“取代的低级烷基”指一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代；-“取代的芳基”指一个或多个氢原子被低级烷基，卤素，硝基，三氟甲基或OR’取代；-“卤素”指氟，氯或溴；-“取代的酰基”指一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代。根据本专利技术，式IV化合物由两步反应制得：第一步是靛红与DAST反应，第二步是(i)第一步产物-偕二氟吲哚衍生物(iii)产物-用水，金属氢氧化物，醇或硫醇溶剂解，或(ii)与胺反应。金属氢氧化物可以有用于药物化学中的阳离子(钠，钾，钙，镁，锌或铝)。这些反应步骤可如下表示：-->靛红类化合物的选择性氟化随着杂环开环而成为制备重要的药物化合物α，α-二氟苯乙酸衍生物和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物的新的有意义的途径。靛红或取代的靛红与DAST反应是通过在无溶剂存在下在60℃试剂直接接触进行的，或在溶剂和CH2Cl2或CCl4存在下在室温试剂直接接触进行。产物是相应的吲哚化合物。本专利技术所用靛红类化合物在杂环原子和/或芳环上相连有不同基团。在本专利技术中，发现吲哚化合物C-2亲核性由于偕二氟基的存在而加强，这有助于吲哚化合物与弱或强亲核剂进一步反应，同时打开杂环。实际上，1-乙酰基-2-氧代-3，3-二氟吲哚与亲核剂反应是高活性的，而且与胺容易反应生成偕二氟苯乙酰胺衍生物。下面的实施例是本专利技术的详细说明并代表优选的实例。其它-->改进可以通过反应和化合物中取代基的合适变化而容易制备。实施例1用DAST对靛红类化合物进行氟化作用：向含有溶解于15ml二氯甲烷的6.3mmol靛红(或取代的靛红)的100ml两口圆底烧瓶中加入3.4ml(25.3mmol)DAST。混合物在室温下磁子搅拌6小时。冷却溶液并将5ml冷水滴加到烧瓶中。分离有机相并用5ml冷水洗涤两次。含有二氯甲烷溶液的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。一些已得到的二氟衍生物列于下表：# 化合物 19F-NMR 熔点 产率 CDCl3(δ) (℃) (％)13，3-二氟-2-羟基吲哚 -112，76 137-139 8521-乙酰基-3，3-二氟-2-羟基吲哚 -106，45 109-111 9431-乙酰基-3，3-二氟-5-甲基 -106，20 72-74 93 -2-羟基吲哚41-苯甲酰基-3，3-二氟-2-羟基吲哚 -106，68 138-139 9551-氯乙酰基-3，3-二氟-2-羟基吲哚本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是氢，酰基或取代的酰基；Ｒ↓［２］是氢，低级烷基，取代的低级烷基，硝基，卤素，亚甲二氧基，三氟甲基或ＯＲ’；Ｙ是氧，硫或ＮＲ”Ｒ”’；Ｒ↓［３］是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基，取 代的芳基或选自钠，钾，钙，镁，锌或铝的金属；Ｒ’，Ｒ”和Ｒ”’是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基；和（ａ）在取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基中，一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代；（ｂ ）在取代的芳基中，一个或多个氢原子被低级烷基，卤素，硝基，三氟甲基或ＯＲ’取代；（ｃ）在取代的酰基中，一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】BR 1996-3-11 PI9600975-61.一种下式化合物其中：R1是氢，酰基或取代的酰基； R2是氢，低级烷基，取代的低级烷基，硝基，卤素，亚甲 二氧基，三氟甲基或OR’； Y是氧，硫或NR”R”’； R3是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基，取代的芳基或选自钠，钾，钙，镁，锌或铝的金属； R’，R”和R”’是氢，低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基；和 (a)在取代的C1-C4烷基中，一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代； (b)在取代的芳基中，一个或多个氢原子被低级烷基，卤素，硝基，三氟甲基或OR’取代； (c)在取代的酰基中，一个或多个氢原子被低级烷基，取代的低级烷基，苯基或取代的芳基取代。2.权利要求1的化合物，其中Y是NR”R”’，R1是酰基，取代的酰基，且R2是氢，甲基，硝基，三氟甲基，亚甲二氧基，氟，氯，溴或OR’。3.权利要求1的化合物，其中Y是COOH，前提是R1一定是酰基或取代的酰基，且R2不能是5-甲基。4.权利要求1的化合物，其中Y是COOR’，前提是R1是取代的酰基且R2是氢，甲基，硝基，三氟甲基，亚甲二氧基，氟，氯或溴。5.权利要求1的化合物，其中Y是OM，M是钠，钾，钙，镁，锌或铝，前提是R1一定是氢且R2是氢，甲基，硝基，亚甲二氧基，三氯甲基，氟，氯或溴。6.权利要求2的化合物，其中R1是乙酰基，R2是氢且R”是氢以及R”’是异丙基。7.权利要求3的化合物，其中R1...
【专利技术属性】
技术研发人员：N伯切特，ADC皮多，
申请(专利权)人：奥斯瓦尔多克鲁兹基金会，
类型：发明
国别省市：BR[巴西]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。