抗VEGF药剂在子宫内膜异位治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开的是一种用于治疗子宫内膜异位的组合物，包括一种能干扰ＶＥＧＦ的产生和／或活性的药剂，和一种生理可接受的载体物质；一种治疗子宫内膜异位的组合物，包括一种抑制腹膜巨噬细胞活化和／或募集的药剂，和一种生理可接受的载体；以及制备该组合物的方法及其在子宫内膜异位治疗中的应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗VEGF药剂在子宫内膜异位治疗中的应用专利
本专利技术涉及血管内皮生长因子(VEGF)和它在某些组织中的相关受体(Flt和KDR)表达的发现，并由此说明VEGF拮抗剂在子宫内膜异位和相关病症的治疗/预防中的潜力。专利技术背景子宫内膜异位被定义为子宫腔外面存在子宫内膜细胞。该疾病影响育龄妇女并带来有害的社会、性和生育后果。子宫内膜异位的发展与维持涉及逆行性行经后子宫内膜细胞在异位(ectopic site，最常见的是骨盆腹膜)的建立和后续的持续生长。(Sampson，1927，美国产科与妇科杂志，14,422；Ridley和Edward，1958，美国产科与妇科杂志，76，783-790；Lieu和Hitchcock，1968，英国产科与妇科杂志，93，859-862；及Thomas和Prentice，1992，生殖医学综述，1，21-36)。除了卵巢类固醇激素的影响外(Dizerega等，1980，生育与不育，33，649-653；Bergqvist等，1985，美国病理学杂志，121，337-341)，对控制该疾病的因素知之甚少。然而，异位子宫内膜细胞植入物的生长可能受血管生成生长因子的影响(血管生成是指新血管的形成)。子宫内膜异位病灶的特征在于子宫内膜组织和周围腹膜的高度血管化(Shaw，P46-47，“子宫内膜异位图谱”，1993，Pathenon出版集团；Folkman和Shing，1992，生物化学杂志207，10931-10934)。血管内皮生长因子(VEGF)是最近才被确定性质的血管形成蛋白，它是内皮细胞的强力分裂素及血管透性的介体(Ferrara等，1992，内分泌学综述13.18-32)。VEGF及其在内皮细胞上表达的受体flt和KDR(De Vries等1992，科学，255，989-991)与发育的胚胎中的(Breier等，1992，发育，114，521-532；Jakeman等，1993，内分泌学，133，848-859；及Millauer等，1993，细胞，72，835-846)以及进行深度血管形成的成人组织如常位(eutopic)子宫内膜((Charnock-Jones等1993，生殖生物学48，1120-1128)以及黄体化的黄体(Ravindranath等，1992，内分泌学13，254-260)中的血管形成有关。此外，它在肿瘤血管形成中的作用正在确-->定中(Shweiki等，1992，自然，359，843-848；Kim等，1993，自然，362，841-844)。本专利技术人尝试确定VEGF及其相关受体flt是否存在于子宫内膜组织。另外，他们尝试确定其它细胞，比如已知在该疾病中其数目及活化状态升高的腹膜巨噬细胞(Halme等，1983，美国产科与妇科杂志，145，333-337；Olive等，1985，生育与不育，44，772-777；及Halme等，1987，美国产科与妇科杂志156，783-789)，是否通过分泌VEGF而与子宫内膜异位的致病过程有关。专利技术概述第一方面，本专利技术提供一种用于治疗子宫内膜异位的组合物，它包含一种能干扰VEGF的产生和/或活性的药剂以及一种生理可接受的载体物质。显然，根据本专利技术，有许多药剂可以用于组合物中，根据所选药剂的作用方式，其性质可能相差很大。例如，药剂可用来全身地或优选局部地(即在子宫内膜组织中或其周围)阻遏VEGF的产生。最好能用一种药剂阻遏局部巨噬细胞产生VEGF，局部巨噬细胞看起来在致病过程中起着特别重要的作用。已表明VEGF表达可能被类固醇调节(例如Charnock-Jones等，1993，生殖生物学，48，1120-1128)，估计巨噬细胞具有类固醇受体。因此调节类固醇途径的物质可以用于下向调控(down-regulating)的VEGF产生，尤其是在巨噬细胞中。一些类固醇和类固醇抑制物(例如雌激素和抗雌激素的他莫昔芬；孕酮和抗孕酮的RU 486)已为人所知。其他药剂包括VEGF反义RNA或核酶(例如Zaug等，1986，自然，324，429-433)，它们中的任一个均可特异性地用来抑制VEGFmRNA的翻译，与靶定向性较低的药剂相比，它需要特殊的应用手段。其它药剂可用来阻遏或抑制VEGF的活性。这些药剂包括：例如，抗VEGF抗体(或其有效部分，如Fv，Fab或scFv部分)，它可以抑制VEGF结合到KDR和/或flt受体上(例如WO 94/10202所描述的)；VEGF拮抗物，它可以与VEGF竞争以结合到KDR和/或flt受体上(例如flt受体的可溶截短形式，它可以结合VEGF，如WO 94/21679所描述的)；以及酪氨酸激酶抑制物，它可以导入VEGF发挥其作用的细胞中去，优选地，这些抑制物为相对小的肽类(适宜的是合成肽类)，或-->是可被包装进颗粒(例如脂质体)中的药剂，所述颗粒便于被巨噬细胞吞噬。其它种类的药剂也可用于抑制子宫内膜组织或周围的细胞中的flt和/或KDR表达。这些药剂可能包括特异性地抑制flt和/或KDR mRNA的翻译的反义RNA或核酶，或是用于基因疗法的药剂。作为后一类型的例子，可在适当的靶细胞中，典型地通过逆转录病毒载体，引入一个“显性阴性受体”基因(见Millauer等，自然，367，576-579)，以阻止细胞表达有功能的VEGF受体。优选地，该组合物包含一种定向到子宫内膜组织或周围的巨噬细胞中的药剂。最有利地，该药剂与一种巨噬细胞特异性细胞表面标记物(例如CD14)的配体相连，该细胞表面标记物有助于将药剂定向到巨噬细胞。应当理解，这些种类的药剂并不一定相互排斥，实际上，如果组合物包含两种或更多药剂，优选地具有不同的作用方式，可能会产生协同作用。本专利技术的组合物可以全身(例如静脉内)进药，或局部进药。腹腔内或子宫内进药可能是有利的。合适的施用剂量与途径可用试凑法搞清楚，无需创造性的方法。另一方面，本专利技术提供一种治疗子宫内膜异位的组合物，它包含一种抑制腹膜巨噬细胞激活/或募集的药剂和一种生理可接受的载体物质。具有这些性质的药剂有：免疫调节剂，例如细胞激动素，它可以特异性地抑制巨噬细胞的激活和/或募集；阻遏合适的巨噬细胞受体的抗体(或其有效部分)；抑制巨噬细胞激活/募集信号的物质(例如抗体、特异性拮抗物)；或是反义RNA或核酶。它们阻止巨噬细胞中编码导致巨噬细胞活化的多肽的mRNA的翻译。本专利技术因此也提供一种治疗子宫内膜异位的方法，包括给患者施用有效量的上述一种或两种组合物。另一方面，本专利技术提供一种制造用于治疗子宫内膜异位的组合物的方法，包括将一种生理可接受的载体物质与一种能抑制VEGF产生和/或活性的药剂混合。另一方面，本专利技术提供一种制造用于治疗子宫内膜异位的组合物的-->方法，包括将一种生理可接受的载体物质与一种能抑制腹膜巨噬细胞的激活和/或募集的药剂混合。本专利技术将进一步由示例描述，并参照附图，其中：图1给出4张显微照片，指示出VEGF mRNA在子宫内膜组织细胞与腺上皮中的原位定位；图2给出4张子宫内膜组织的显微照片(A-D)，对组织中VEGF蛋白做了免疫组织化学染色。图3给出4张子宫内膜组织的显微照片(A-D)，对组织中VEGF蛋白(显微照片C)或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗子宫内膜异位的组合物，其含有一种能干扰ＶＥＧＦ的产生和／或活性的药剂和一种生理可接受的载体物质。

【技术特征摘要】
GB 1994-5-26 9410533.51.一种用于治疗子宫内膜异位的组合物，其含有一种能干扰VEGF的产生和/或活性的药剂和一种生理可接受的载体物质。2.权利要求1的组合物，其中的药剂能抵制子宫内膜异位组织及其周围的巨噬细胞中的VEGF表达。3.权利要求1或2的组合物，其含有一种选自类固醇/抗类固醇药物；VEGF反义RNA；抗VEGF mRNA核酸酶的药剂。4.权利要求1，2，3中任一权项的组合物，其含有一种能抑制VEGF对子宫内膜异位组织的作用的药剂，5.权利要求4的组合物，其含有一种能抑制VEGF对子宫内膜异位组织及其周围的巨噬细胞的作用的药剂。6.权利要求4或5的组合物，其含有一种选自抗VEGF抗体或其有效部分、VEGF拮抗物、以及酪氨酸激酶抑制物的药剂。7.权利要求6的组合物，其中的药剂是flt或KDR受体的可溶性截短形式，该受体结合VEGF并作为一种拮抗物起作用。8.上述权利要求中任一权项的组合物，其含有一种能抑制子宫内膜异位组织或其周围的细胞中flt和/或KDR的表达的药剂，9.权利要求8的组合物，其含有一种选自flt或KDR...

【专利技术属性】
技术研发人员：DS查诺克琼斯，J麦克拉伦，A普伦蒂斯，SK史密斯，
申请(专利权)人：麦特里斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]