本发明专利技术涉及一种由式（Ｉ）表示的α－１Ａ受体部分激动剂及其药用盐或溶剂化物。本发明专利技术还涉及包含式Ｉ的药物组合物，它们作为治疗剂使用的方法，及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗失禁的α -1Α肾上腺素部分激动剂的 N-[3-溴-2-氯-4- (4，5- 二氢-1 H-咪唑-2-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺本专利技术涉及一种作为α -IA肾上腺素部分激动剂的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，相 关的药物组合物以及作为治疗剂使用的方法。α -1肾上腺素能受体(可互换地称为α _1肾上腺素受体)是G-蛋白质结合的横 跨膜受体，其通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的 各种活动。目前，已知存在基因已经被克隆的α I肾上腺素能受体的几种亚型α ΙΑ(以 前称为a-lC)、a-lB和α-1D。已经确定的是，在人的前列腺中存在对于哌唑嗪具有低亲 和势的α-l肾上腺素受体，称为α-lL。但是，α _1L肾上腺素能受体亚型的基因仍需被克 隆。α -1肾上腺素受体在平滑肌紧张性的交感维持中扮演角色，并且已知α _1肾 上腺素能激动剂增加下尿道中对于储尿和尿排空必需的肌肉紧张性，因此使得肾上腺素 能受体对于泌尿功能障碍的药物研发是重要的目标(Testa, Eur. J. Pharmacol. , 1993, 249,307-315。导致α-1肾上腺素能受体的再分的药理学研究已经表明，亚型选择性化 合物的研发可以允许改进的治疗，其中副作用的发生率更低，并且Tanaguchi等，Eur. J. Pharmacol, 1996,318,117-122已经报道相对于α-IB禾口 α-ID亚型对α-IA受体以及 在减少的程度上对α -IL受体具有选择性的化合物，对尿道组织相对于血管组织具有选择 性。尿失禁是被定义为尿非有意排出直至对于病人变成了卫生或社会问题这样的程 度的病症。当内括约肌未完全闭合时，发生压力性尿失禁(SUI)。主要的症状是由对充盈的 膀胱施加压力的活动如咳嗽、打喷嚏、大笑、跑步、抬高(lifting)乃至站立引起的少量泄 漏。当活动停止时，泄漏停止。SUI对于25至50岁之间的妇女是最常见的，并且许多定期 锻炼的妇女有一定程度的SUI。目前可用于治疗SUI的方法包括物理治疗和外科手术。使用药物治疗局限于使用 非选择性的肾上腺素能激动药。只有有限数量的药剂已经不同程度地成功用于治疗压力性 失禁。苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudo印hrine)和甲氧安福林被认为对于轻微至中等的压 力性失禁是一线的治疗(Wein，见前；Lundberg (编辑)，JAMA 1989,261(18) =2685-2690) 这些试剂被认为在摄入到神经末梢之后通过α-l肾上腺素受体的直接激活和间接地通过 来自交感神经元的内源性去甲肾上腺素的置换而起作用(Andersson和Sjogren，Progress in Neurobiology, 1982, 71-89) 0位于邻近的尿道和膀胱颈的平滑肌细胞上的α-l肾上腺 素受体的激活(Sourander, Gerontology 1990,36 19-26 ；Wein，见前)引起了收缩和尿道 闭合压力的增加。苯丙醇胺、伪麻黄碱和甲氧安福林的应用受到α -1肾上腺素受体亚型间选择性 的缺乏和这些试剂的间接作用(即，在中枢神经系统和外周中的α-1，α-2和β-肾上腺 素受体的激活)的限制。结果，这些试剂的任何所需的治疗效果可能伴随有不适宜的副作用，如血压的升高。血压的升高是剂量依赖性的，因此限制了获得这些试剂的治疗有效的循 环浓度的能力(Andersson和Sjogren，见前)。此外，在某些患者中，这些试剂产生作为其 中枢神经系统刺激作用的结果的失眠，焦虑和头晕(Andersson和Sjogren，见前，Wein，见已知某些α-1A/1L激动剂可用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻塞、性功能 障碍如射精障碍和阴茎异常勃起，以及CNS病症如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、Alzheimer症、注 意力和认知不足、以及饮食失调如肥胖症、贪食症和厌食症。参见例如美国专利5，952，362， 6，756，395，6，852，726和6，979，696，它们公开了多种2-咪唑啉基甲基芳基和杂芳基衍生 物作为α-ΙΑ/L激动剂。a 1A/1L肾上腺素受体亚型的完全激动剂尽管可能对治疗尿失禁 有效，但是可能受到不适宜的心血管和中枢神经系统副作用的限制。具有降低的内在功效 的选择性的alA/lL受体调节剂(即，“部分激动剂)可以降低这种副作用，同时保持 治疗失禁所需的对尿道平滑肌的收缩性作用。由于与目前可用的药物相关的副作用和/或有限的功效，存在对可用的化合物的 未满足的医学需要。具有所需的a-IA肾上腺素部分激动剂特征(profile)的化合物是适宜的。在一个方面中，本申请提供一种式I的化合物， 或其药用盐或前药。已经发现，式I的化合物N- [3-溴-2-氯-4- (4，5_ 二氢-IH-咪唑_2_基甲基)-苯 基]-甲磺酰胺(在本申请中使用的命名基于AUT0N0M v. 4.0)，作为a-IA肾上腺素受体 的部分激动剂，对于尿道内压(IUP)的增强，相对于血压(MAP)，表现出出人意料的提高的 选择性。相对于普通种类的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，分别在苯基环的2-和3-位的氯和 溴取代基的组合提供出人意料的优点，原因在于其同时具有0. 38的作为部分激动剂的有 利的内在活性或功效(其理想地在0. 35至0. 60之间)，和6. 6的亲和势或pEC50值。因为 完全激动剂活性由于高血压相关的副作用而不适宜，因此显著的亲和势和部分激动剂性能 的组合对于以下是关键的与a-IA肾上腺素受体的有效调节相关的尿道活动优点的最佳 化，结合舒张血压相关的副作用的最小化。此外，与类似的化合物相比，式I的化合物表现 出改善的IUP反应随时间的持久性，这对于失禁的有效治疗是必需的。在一个实施方案中，本申请提供式I的化合物，其中所述药用盐是盐酸盐。在一个实施方案中，本申请提供一种组合物，所述组合物包含式I的化合物并且 还包含药用载体。在一个实施方案中，本申请提供上述组合物，其中所述组合物适用于对具有通过 采用α ΙΑ受体部分激动剂的治疗而缓解的疾病状态的受治者给药。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由a-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物对需要它的受治者给药。在一个实施方案中，本申请提供上述方法，其中所述病症选自紧迫性失禁、压力性 失禁、溢流性失禁和功能性失禁。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，其中所述病症是压力性失禁。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，其中所述病症是紧迫性失禁。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，其中所述病症是溢流性失禁。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，其中所述病症是功能性失禁。在一个实施方案中，本申请提供一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受 体调节的病症的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物与α ΙΑ肾上腺素受体的第 二调节剂的组合对需要它的受治本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药用盐或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-2-4 61/025,839一种式I的化合物或其药用盐或前药。FPA00001186365000011.tif2.权利要求1所述的化合物，其中所述药用盐是盐酸盐。3.一种组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物并且还包含药用载体。4.权利要求3所述的组合物，其中所述组合物适用于对受治者给药，所述受治者具有 通过用α-IA受体部分激动剂治疗而缓解的疾病状态。5.一种用于预防、缓解或治疗由α-IA肾上腺素受体调节的病症的方法，所述方法包 括将有效量的权利要求1所述的化合物对需要它的受治者...
【专利技术属性】
技术研发人员：康德欧阳，丹尼思米祖谷亚苏达，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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