新的金属蛋白酶抑制剂，其制法以及含它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 结构式（Ⅰ）的化合物：其中：ｍ，ｎ，可以相同或不同，代表０、１或２，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，可以相同或不同，代表氢原子、选择性取代的烷基、芳基、或与连接它们的碳原子一起形成羰基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，Ｒ↓［３］代表氢原子、烷基、羟基、或芳基，Ｒ↓［４］代表说明书中所定义的任意基团，Ｘ代表－ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－或ＳＯ↓［２］ＮＨ－，Ｒ↓［５］代表选择性取代的烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、芳基或杂环基团，Ａ代表芳环或杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的金属蛋白酶抑制剂，其制法以及含它们的药物组合物本专利技术涉及新的金属蛋白酶抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。在生理状态下，结缔组织的合成与细胞间质的降解呈动态平衡。该降解作用由现存基质内的细胞所分泌的锌蛋白酶(金属蛋白酶)引起，它们是(但不仅限于)：胶原酶(MMP-1)、明胶酶或IV型胶原酶(MMP-2、MMP-9)和stromelysines(MMP-3)。在正常情况下，这些分解代谢酶由可与金属蛋白酶形成无活性的配合物的天然抑制剂如α2-巨球蛋白或TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)对其在合成及分泌的水平、以及细胞外酶活性的水平进行调节。与这些酶有关的病理学之间的共同点是激活的酶活性与其天然抑制剂的活性之间的失衡，从而导致组织的过度降解。由金属蛋白酶催化的细胞间质的吸收所引起的膜降解的失控和加速，是许多病理疾病的共同特点，例如类风湿性关节炎、关节病、肿瘤侵入和生长，包括恶性扩散和转移的形成、溃疡、动脉粥样硬化等。最近，金属蛋白酶抑制剂BB94在临床实验中显示出了抗肿瘤活性，它被证实在卵巢癌中有效(Becket等，DDT1996，1(1)，16)。因此，预计金属蛋白酶抑制剂可以恢复蛋白酶和抑制剂之间的平衡，从而使这些病理学的进程产生有益的改变。文献中记载了许多种金属蛋白酶抑制剂。特别是专利WO 95/35275、WO 95/35276、EP606046或WO 96/00214中所记载的化合物。本专利技术的化合物不仅是新的，而且已证实它们是比文献中所记载的更强的金属蛋白酶抑制剂，从而使它们可用于癌症、风湿性疾病如关节病和类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等疾病的治疗。更具体地讲，本专利技术涉及结构式(I)的化合物：-->其中：m，n，可以相同或不同，代表0、1或2，R1，R2，可以相同或不同，代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)、芳基、或与连接它们的碳原子一起形成羰基或(C3-C7)环烷基，R3  代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或芳基，R4  代表如下基团中的任意一个：·-CO-NR6-OR′6·-CS-NR6-OR′6其中：R6和R’6，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，·-CO2R7·-NH-CO-NH-OH·-NH-CH2-CO2R7-->其中：R7，R’7，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)，X    代表-SO2-、-CO-或-SO2NH-，R5  代表：-被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基或-CO2R7基团(其中的R7同上所定义)选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-或杂环，A   代表芳环(条件是当X代表SO2，m和n同时代表数值1，R4代表-CO-NHOH，并且R5代表芳基或杂环时，该芳环不是苯环)，或杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。可药用的酸包括(但不仅限于)：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸等。可药用的碱包括(但不仅限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。芳基表示苯基、萘基、四氢萘基，这些基团的每一个均被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C5-C10)二环烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的吡啶基、选择性取代的嘧啶基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基(被一个氨基选择性地取代，该氨基基团本身又被一个或两个烷基基团选择性地取代)、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、羟基、氰基或氨基(被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基基团选择性地取代)选择性地取代。杂环表示含有一个、两个或三个杂原子的饱和或不饱和的5至16元单-->或二环，所述杂原子选自氧、氮或硫，应当理解，该杂环可被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基(被一个芳基选择性地取代)、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、三卤代甲基或氨基(被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基基团选择性地取代)选择性地取代。根据本专利技术的优选化合物是其中：A代表选自取代或未取代的苯基或萘基的芳环，或选自取代或未取代的噻吩、吲哚、呋喃、苯并[b]噻吩、咪唑、吡啶、苯并呋喃、吡咯和喹啉的杂环的化合物。根据本专利技术的优选化合物是其中X代表SO2，m等于1，n等于1，R1、R2和R3同时代表氢原子的化合物。根据本专利技术，优选的R4取代基是-CO-NR6-OR’6。根据本专利技术，优选的R5取代基是芳基或杂环，并最优选选择性取代的苯基、选择性取代的萘基或选择性取代的吡啶基。本专利技术还涉及结构式(I)的化合物的制备方法，其中，使用外消旋形式或确定的异构体形式的结构式(II)的酸作为起始原料：其中的R1，R2，R3，m，n和A同结构式(I)所定义，其氨基功能基被结构式(III)的卤化衍生物所取代：            R5-X-Hal                    (III)其中X和R5同结构式(I)所定义，Hal代表卤原子，生成结构式(I/a)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：-->其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，结构式(I/a)的化合物：●(a)如需要，可将其酸功能基转变为相应的酯功能基，●(b)或将其与O-取代的羟胺反应，在将羟胺功能基以及羟胺功能基上可能的取代基脱保护后生成结构式(I/b)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/b)的化合物与Lawesson’s试剂在邻二甲苯中进行反应，生成结构式(I/c)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：-->其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/c)的化合物与氢氧化铵进行反应，生成结构式(I/d)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，●(c)将其转变成结构式(IV)的一级胺：其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与碳酰二咪唑和保护的羟胺反应，生成结构式(I/e)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：-->其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，-或与溴乙酸酯反应，生成结构式(I/f)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子：其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，X，m和n同结构式(I)所定义，●(d)将其酸还原成相应的醇的形式，然后与PBr3在醚中反应将其转变成溴化的衍生物，生成结构式(V)的化合物：其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：ｍ，ｎ，可以相同或不同，代表０、１或２，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，可以相同或不同，代表氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（被一个芳基基团选择性地取代）、芳基、或与连接它们 的碳原子一起形成羰基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，Ｒ↓［３］代表氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或芳基，Ｒ↓［４］代表如下基团中的任意一个：■－ＣＯ－ ＮＲ↓［６］－ＯＲ′↓［６］■－ＣＳ－ＮＲ↓［６］－ＯＲ′↓［６］■＊＊＊其中：Ｒ↓［６］和Ｒ’↓［６］，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，■－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］■－ＮＨ－Ｃ Ｏ－ＮＨ－ＯＨ■－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］■＊＊＊■＊＊＊其中：Ｒ↓［７］，Ｒ’↓［７］，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（被一个芳基基团选择性地取代），Ｘ代表－ ＳＯ↓［２］－、－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］ＮＨ－，Ｒ↓［５］代表：－被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、芳基或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］基团（其中的Ｒ↓［７］同上所定义）选择性取代的直链或支链（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］）烷基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，－芳基，－或杂环，Ａ代表芳环（条件是当Ｘ代表ＳＯ↓［２］，ｍ和ｎ同时代表数值１，Ｒ↓［４］代表－ＣＯ－ＮＨＯＨ，并且Ｒ↓［５］代表芳基或杂环时，该芳环不是苯环），或 杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1996-4-26 96053211、结构式(I)的化合物：其中：m，n，可以相同或不同，代表0、1或2，R1，R2，可以相同或不同，代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)、芳基、或与连接它们的碳原子一起形成羰基或(C3-C7)环烷基，R3  代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或芳基，R4  代表如下基团中的任意一个：·-CO-NR6-OR′6·-CS-NR6-OR′6其中：R6和R’6，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，·-CO2R7·-NH-CO-NH-OH·-NH-CH2-CO2R7其中：R7，R’7，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)，X    代表-SO2-、-CO-或-SO2NH-，R5  代表：-被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基或-CO2R7基团(其中的R7同上所定义)选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-或杂环，A   代表芳环(条件是当X代表SO2，m和n同时代表数值1，R4代表-CO-NHOH，并且R5代表芳基或杂环时，该芳环不是苯环)，或杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。2、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中R4代表-CO-NR6-OR’6。3、权利要求2中结构式(I)的化合物，其中R4代表-CO-NHOH。4、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中A代表选自取代或未取代的苯基、萘基的芳环。5、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中A代表选自取代或未取代的噻吩、吲哚、呋喃、苯并[b]噻吩、咪唑、吡啶、苯并呋喃、吡咯和喹啉环的杂环。6、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中X代表-SO2-。7、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中R5代表选择性取代的芳基。8、权利要求1中结构式(I)的化合物，其中m和n等于1。9、权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺。10、权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺。11、权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺。12、权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺。13、制备权利要求1中结构式(I)的化合物的方法，其中，使用外消旋形式或确定的异构体形式的结构式(II)的酸作为起始原料：其中的R1，R2，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：G拿特伊利，J帕拉笛诺，G莱默恩德，G阿塔斯，A彼勒，G图克，J伯内，M萨巴提尼，
申请(专利权)人：阿迪尔公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]