芳基和杂芳基嘌呤化合物制造技术

具有下列通式（Ⅰ）的二环稠合嘧啶化合物及其药用盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ是－ＣＨ↓［２］－，－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中，ｎ是０或１； Ａ是被其中是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基的Ｒ↓［３］进行Ｎ－取代的４，５－稠合咪唑环，或Ａ是被其中是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，卤素或ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］的Ｒ↓［４］进行Ｃ－取代的２，３－稠合吡啶环，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｂ是选自四氢化萘，茚和２－羟吲哚的双环； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基，硝基，氰基或ＣＦ↓［３］；和 其中当Ａ是吡啶和Ｂ是四氢化萘环，Ｒ↓［４］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素，Ｘ是如上所定义时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不是Ｈ；当Ａ是咪唑，Ｘ是如上所定义的－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，Ｂ是未取代或被一个或更多的卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和硝基取代的茚环时，Ｒ↓［３］不是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或苄基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
芳基和杂芳基嘌呤化合物本专利技术涉及新的二环稠合嘧啶化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂、特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。欧洲专利EP-A-0414386公开了植物杀真菌剂、杀螨剂和杀虫剂的4-取代吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。国际专利WO90/09178公开了用于腺苷-介导的脂肪分解、心血管疾病和支气管扩张的6，9-二取代的嘌呤化合物。本专利技术提供了新颖的下式(I)二环稠合嘧啶化合物及其药用盐，其中X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氢原子，C1-C4烷基或苄基的R3进行N-取代的4，5-稠合咪唑环，或A是被其中是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素或NR5R6(其中R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基)的R4进行C-取代的2，3-稠合吡啶环；B是选自四氢化萘，茚和2-羟吲哚的双环；R1和R2各自独立地是氢原子，C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；其中当A是吡啶和B是四氢化萘环，R4是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素，X如上所定义时，R1和R2不是H；和当A是咪唑，X是如上-->所定义的-NH-(CH2)n-，B是未取代或被一个或更多的卤素，羟基，C1-C4烷氧基和硝基取代的茚环时，R3不是C1-C4烷基，或苄基。X键可以定位在B环的任何位置，优选定位在苯环上。R3取代基只定位在咪唑环的环N原子上。R4取代基只定位在吡啶环上，优选定位在α位置上。四氢化萘和茚上的R1和R2取代基可以定位在环的任何位置，优选定位在苯环上。优选2-羟吲哚上的R1和R2取代基定位在苯环上。因此，当B环是四氢化萘，茚和2-羟吲哚时，优选R1和R2取代基定位在苯环上。本专利技术包括在其范围内的所有合理的同分异构体、立体异构体和它们的混合物，以及式(I)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体(换句话说称作前药)。当B环是四氢化萘时，优选X键连接在位置1或2上；当B环是茚或2-羟吲哚时，优选X键连接在位置5上。当然，X、R1和R2取代基仅其中之一可以连接在B环的同一个位置。烷氧基中的烷基或烷基部分可以是支链烷基或直链烷基。优选C1-C4烷基是C1-C2烷基，即乙基或甲基。优选C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。卤原子是如氟、氯、溴或碘，特别是溴或氟。很清楚，当A是4，5-稠合咪唑部分时，形成嘌呤环，当A是2，3-稠合吡啶部分时，形成吡啶并[2，3-d]嘧啶环。术语四氢化萘意思是指5，6，7，8-四氢化萘。很清楚，在术语X中，当X是-NH-CH2-，-OCH2-或-S-CH2-时，它们是通过N、O或S原子与嘧啶环相连接的。本专利技术化合物的药用盐包括与无机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)的酸加成盐或与有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸)的酸加成盐。如上所述，本专利技术还包括在其范围内的药用生物前体(换句话说称作式(I)化合物的前药)。即，虽然分子式与上述式(I)不同，但通过-->将其施于人类，在体内直接或间接地转化为式(I)化合物的化合物。优选的本专利技术化合物是其中X、A和B如上所述；R1是氢或卤素，R4是氢或C1-C4烷氧基，和R2和R3是氢的式(I)化合物及其药用盐。优选具体式(I)化合物及其药用盐的实例是或者以单独同分异构体形式，或者以其混合物形式的下列化合物：4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；-->7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；N6-(1-四氢萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氢萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羟吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氢萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羟吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氢萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羟吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羟吲哚-5基甲基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；-->6-(2-羟吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羟吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。本专利技术的目的是还提供了如上定义的用作活性治疗物质，特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的式(I)二环稠合嘧啶化合物或其药用盐。本专利技术的另一个目的是含有如上定义的作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐和药用赋型剂(可以是载体和/或稀释剂)的药物组合物。本专利技术的另一个目的是用作活性治疗物质，特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的式(IA)二环稠合嘧啶化合物或其药用盐，其中，X是-CH2-，-N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1、具有下列通式(I)的二环稠合嘧啶化合物及其药用盐，其中X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氢原子，C1-C4烷基或苄基的R3进行N-取代的4，5-稠合咪唑环，或A是被其中是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素或NR5R6的R4进行C-取代的2，3-稠合吡啶环，其中R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基；B是选自四氢化萘，茚和2-羟吲哚的双环；R1和R2各自独立地是氢原子，C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；和其中当A是吡啶和B是四氢化萘环，R4是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素，X是如上所定义时，R1和R2不是H；当A是咪唑，X是如上所定义的-NH-(CH2)n-，B是未取代或被一个或更多的卤素，羟基，C1-C4烷氧基和硝基取代的茚环时，R3不是C1-C4烷基，或苄基。2、根据权利要求1所述的式(I)化合物及其药用盐，其中X，A和B如权利要求1中所定义，R1是氢或卤素，R4是H或C1-C4烷氧基，R2和R3是H。X键可以定位在B环的任何位置，优选定位在苯环上。3、化合物或其药用盐，选自或作为单独同分异构体，或作为混合物的：4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；N6-(1-四氢萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氢萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羟吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氢萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羟吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氢萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羟吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氢萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羟吲哚-5基甲基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；6-(2-羟吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氢萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羟吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。4、用作为活性治疗物质特别是作为赖氨酸激酶抑制剂的如权利要求1所定义的式(I)双环稠合嘧啶化合物或其药用盐。5、药物组合物，其中含有作为活性成分的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药用盐，和药用赋型剂。6、用作为活性治疗物质特别是作为赖氨酸激酶抑制剂的式(IA)二环稠合嘧啶化合物或其药用盐其中，X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素或NR5R6的R4进行C-取代的2，3-稠合吡啶环，其中R5和R6各自独立地是H或C1-C4烷基；B是选自四氢化萘，茚和2-羟吲哚的双环；R1和R2各自独立地是氢原子，C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3。7、根据权利要求6所述用途的式(IA)二环稠合嘧啶化合物或其药用盐，其中，选自或作为单独同分异构体，或作为混合物的：4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羟吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羟吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氢萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氢萘基甲硫基...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·布泽蒂，M·G·博拉斯卡，A·龙高，D·巴里纳利，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：