维生素D衍生物在治疗皮肤病中的应用制造技术

式Ⅰ的化合物在制备用于治疗皮肤病特别是在治疗如牛皮癣这样的角质化疾病以及痤疮和光照性皮肤病的药物组合物中的用途， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ为ＣＨ↓［２］或Ｈ，Ｈ； Ｙ为－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－（Ａ）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［１］ （ａ） －ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［２］ （ｂ）或 －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［１］ （ｃ）； Ａ为－ＣＨ＝ＣＨ－或ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ Ｒ↑［１］为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、－ＣＨ↓［２］Ｒ↑［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｒ↑［３］； Ｒ↑［２］为低级烷基、环烷基或Ｒ↑［３］； Ｒ↑［３］为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基； ｎ为０或１； 在五元环中的点划键是可有可无的。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
维生素D衍生物在治疗皮肤病中的应用本专利技术涉及式I的维生素D在治疗皮肤病方面的用途，特别是在治疗角质化疾病(如牛皮癣)以及痤疮和光照性皮肤病中的应用，本专利技术还涉及式I化合物在削备用于治疗上述疾病的药物组合物中的应用，其中X为CH2或H，H；Y为-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1    (a)-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2    (b)或-C(O)-OR1                    (c)；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的虚线键是可有可无的。本专利技术还涉及上面给出的新的式I维生素D衍生物，其中X，Y，A，R1，R2，R3和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。本专利技术还涉及式I化合物的制备方-->法，以及涉及含式I化合物的药物组合物，其中X，Y，A，R1，R2，R3和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。本专利技术中术语“低级”是指含1-5个碳原子的基团，如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基和3-戊基。环烷基可以是单环基如环丙基、环戊基、环己基和环庚基，或二环基如6.6-二甲基-双环[3.3.1]庚-2-基。羟基低级烷基的实例为2-羟基-2-丙基，2-羟基-2-甲基丁基，3-羟基-3-甲基丁基。羟基环烷基的实例为1-羟基环戊基，1-羟基环己基，1-羟基环庚基。三氟甲基羟基低级烷基例如为2-羟基-2-三氟丙基。本专利技术的结构式中断裂状的键(HO)表示取代基是在纸平面以下，而楔形键(OH)表示取代基是在纸平面的上面。式I化合物中当五元环中无虚线键时，Y在纸平面的上面(Y)；式I化合物中当Y为(a)或(b)时，碳原子20(邻近环碳原子的那一个)可具有R或S构型。按照本专利技术，式I的新化合物可由下述方法制备，该方法包含：从式II化合物中除去羟基保护基其中Z为保护基，Y′为基团Y，其中所包含的羟基被保护起来，条件是，当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，排除了X为＝CH2的化合物的制备。保护基Z可以为任一种常规羟基保护基。其实例为甲基硅烷基醚保护基，如叔丁基二甲基硅烷基(silanyl)。另一种羟基保护基为四羟基吡喃基。羟基保护基Z的除去可以采用本领域公知的除去这种基团的方法。例如，可以用酸性试剂如四氢呋喃中的氟化氢或氟化四丁基铵进行处理以除去甲基硅烷基醚和四氢吡喃基。式II的化合物可通过式III化合物与式IV化合物反应制得-->或式II化合物可以用式R2COOH或其活性衍生物酯化式V化合物而制得，其中上式中Ph为苯基；Y′，X和Z定义如前。式III化合物与式IV化合物的反应可在wittig反应的常规条件下进行，即在一种碱如丁基锂存在下及在惰性有机溶剂如四氢呋喃中进行。式V化合物的酯化反应适于通过使式V化合物与适宜的酸在缩合试剂如二环己基碳化二亚胺或EDCI存在下或者在Mitsunobu反应的常规条件下进行。在实例A-S中详细描述了这些反应及式II化合物的前体的制备过程。通过对原料进行适当的选择，实例A-S中所指出的方法也可用于制备以下未指明的式II化合物和其前体。实例A：将1-乙炔基环戊醇(25.0g；227mmol)和2，6-二甲基吡啶(29.2g；272mmol)溶解于无水二氯甲烷(250ml)中；在-78℃向搅拌的混合物中滴加TES-triflate(56ml；249mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液；滴加过程完成后，继续搅拌1小时。使反应混合物升温至0℃；再加入0.5M柠檬酸(250ml)，继续搅拌30分钟；分离有机层，用半饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；粗产物通过蒸馏纯化。得到1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(Al)，为无色油；bp.：52℃(0.08mbar)。类似地，可以得到：A2：1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷，无色油；bp(0.03mbar)：78℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-羟基环己烷制得。A3：1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷，无色油；bp(0.03mbar)：73℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-羟基环庚烷制得。-->实例B：将Lindlar催化剂(250mg)在己烷(40ml)和吡啶(0.25ml)中预氢化30分钟；此后将溶解于己烷(80ml)中的1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷加入，在室温及常压下继续氢化直至氢气的吸收停止；经过一孔塞中性氧化铝(act.3)过滤除去催化剂；减压除去溶剂后，粗产物通过蒸馏纯化。得到1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(B1)，为无色油；bp.：100℃(0.2mbar)，Kugelrohr。类似地，可以得到：B2：1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷，无色油；bp(0.05mbar)：100℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷制得。B3：1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷，无色油；bp(0.07mbar)：100℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷制得。实例C：将1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(9.06g；40.0mmol)在-78℃下于二氯甲烷(180ml)和甲醇(20ml)混合物中进行臭氧化处理；加入二甲基硫化物(8.0ml)，将反应混合物升温至室温。用半饱和的氯化钠水溶液(200ml)萃取后，有机层用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；残余油用甲基叔丁基醚(200ml)稀释，在0℃下滴加DIBAL-H(1M己烷溶液，44.0ml；44.0mmol)；1小时后，通过在0℃下滴加2-丙醇(8.0ml)、水(8.0ml)和0.5M柠檬酸(80ml)使反应混合物水解；排出有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；粗产物经硅胶色谱(己烷∶甲基叔丁基醚＝4∶1)纯化，得到(1-三乙基硅烷基氧基环戊基)甲醇(C1)，为无色油。类似地，可以得到：C2：(1-三乙基硅烷基氧基环己基)甲醇，无色油；由-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷制得C3：(1-三乙基硅烷基氧基环庚基)甲醇，无色油；由1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷制得。实例D：将1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(9.06g；40.0mmol)溶解于无水THF(100ml)中；在0℃下滴加硼烷(1M的THF溶液；40.0ml；40.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下滴加水(50ml)，再加入-->NaBO3.4H2O(7.69g；50.0mmol)，在室温下再搅拌反应混合物16小时。过滤后，排出有机层并真空浓缩；水层用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取；合并所有的有机层，用饱和氯化钠水溶液(50ml)萃取并用硫酸镁干燥。过滤后，真空本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物在制备用于治疗皮肤病特别是在治疗如牛皮癣这样的角质化疾病以及痤疮和光照性皮肤病的药物组合物中的用途，其中X为CH2或H，H；Y为-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1    (a)-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2    (b)或-C(O)-OR1                   (c)；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的点划键是可有可无的。2.根据权利要求1的式I化合物，其中X，Y，A，R1，R2，R3，n和虚线键的定义如权利要求1，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。3.根据权利要求2的化合物，其中X为＝CH2。4.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(a)。5.权利要求4的化合物，(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10-三烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-24-酸1-乙基-丙酯(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸乙酯。6.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(b)。7.权利要求6的化合物，2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-23，24二去甲-9，10-断-孕-5，7，-二烯-22-基酯2-乙基-2-羟基-丁酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯3-甲基-丁酸-2-[(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]-丙酯2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基-戊酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的混合物8.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(c)。9.权利要求8的化合物，(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-雄-5，7，10(19)-三烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯。10.根据权利要求2的化合物，其中X为H，H。11.根据权利要求10的化合物，其中Y为基团(a)。12.权利要求11的化合物，(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环己基甲酯(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯(...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔·巴比尔，马克·马勒，约瑟夫·斯塔德尔韦泽，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：