包含皮质甾类的脂质体制造技术

一种药物组合物，它包含封在脂质体或脱水脂质体中，作为活性组分的式Ⅰ化合物 ＊＊＊ Ⅰ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
包含皮质甾类的脂质体本专利技术涉及药物组合物，它含有某特定皮质甾类作为活性组分，特别适用于通过吸入治疗法治疗哮喘，并涉及制备该药物组合物的方法。环境污染增加的结果导致阻塞性支气管肺病如支气管炎和支气管哮喘大量传播开来。它们的发病原因和严重性各不相同。由环境影响(例如废气，天气转化层)引起的外源过敏性支气管哮喘和内源支气管哮喘常以各种呼吸困难严重发作为特征。咳嗽强度和痰也不同。过渡型和混合型哮喘是常见的并且在治疗中必须给予重视。为了治疗该种强度和起源不同的疾病，在不考虑联合制剂的情况下，可获得具有可接受危险性的确定的三组活性成分。这三组成分是β2-拟肾上腺素剂如肾上腺素，巴美生，克仑特罗，非诺特罗，Sulbutamol和特布他材，黄嘌呤衍生物如茶碱和二羟丙茶碱，和包含阿托品衍生物异丙托溴铵和氧托溴铵的抗胆碱能剂。如果使用以这三组活性组分为基础的制剂治疗不成功，那么建议通过口服或吸入给药使用某些皮质甾类如倍氯半松(beclomethasone)或布地奈德。目前只有在吸入治疗中所使用的皮质甾类制剂除了具有需要的抗过敏性、抗渗出性-抗炎性外，还具有因吸收所吸入的皮质甾类而引起的轻度但不期望的系统副作用。通常，用皮质甾类治疗必须经过很多年，因而明显增加系统副作用问题。意外地发现，当包封在脂质体中给药时，9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸甲酯具有特别好的抗哮喘性，过去曾建议将该化合物用作皮肤科软膏剂、霜剂、凝胶剂和泡沫剂的活性组分。也已发现，该化合物的全身吸收非常低。因此，一方面，本专利技术提供含有活性组分式I化合物并将其包封在脂质体或脱水脂质体中的药物组合物。-->如英国专利说明书1578243中所述，可制备式I化合物，9α-氯-6α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸甲酯。为了用吸入装置给药，脂质体可以是水性悬浮液或脱水形式，如干粉。已发现，在过敏诱导的嗜曙红细胞增多的Brown-Norway大鼠模型中，含式I化合物的脂质体易于被肺泡巨噬细胞摄入并有效地抑制嗜曙红细胞的补充。适宜的脂质体通常包括那些其中类脂组分至少包含-种合成磷脂的脂质体。合成磷脂的实例为合成的磷脂酰胆碱如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二亚油酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2-油酰-磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱和1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，合成的磷脂酰甘油如二月桂酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二棕榈酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油，合成的磷脂酸如二肉豆蔻酰磷脂酸和二棕榈酰磷脂酸，合成的磷脂酰乙醇胺如二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和合成的磷脂酰丝氨酸如二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸，二棕榈酰磷脂酰丝氨酸和二油酰磷脂酰丝氨酸。优选地，脂质体的脂类组分包含合成的磷脂酰胆碱，如上文所描述-->的那些，可有可无地和合成的磷脂酰丝氨酸或合成的磷脂酰甘油，如上文所描述的那些，优选地，磷脂酰胆碱与磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油的重量比为60∶40-95∶5，特别是70∶30-90∶10。在优选实例中，脂质体的类脂组分包含合成的、基本上纯的式II磷脂。其中R1为具有偶数个碳原子的C10-C20链烷酰基，R2为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基，Ra，Rb和Rc为氢或C1-C4烷基，并且n为2-4的整数。在式II磷脂中，作为具有偶数个碳原子的C10-C20链烷酰基的R1优选为正十二烷酰基，正十四烷酰基，正十六烷酰基，正十八烷酰基或正二十烷酰基。优选地，作为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基的R2为9-顺式-十二碳烯酰基，9-顺式-十四碳烯酰基，9-顺式-十六碳烯酰基，6-顺式-十八碳烯酰基，6-反式-十八碳烯酰基，9-顺式-十八碳烯酰基，9-反式-十八碳烯酰基，11-顺式-十八碳烯酰基或9-顺式-二十碳烯酰基。在式II磷脂中，优选地，Ra，Rb和Rc为C1-C4烷基，特别是甲基。在式II中，n为2-4的整数，优选2。式-(Cn-H2n)-的基团为非支化或支化亚烷基，例如，1，1-亚乙基，1，1-，1，2-或1，3-亚丙基或1，2-，1，3-或1，4-亚丁基。优选1，2-亚乙基(n＝2)。在特别优选的式II磷脂中，R1为正-十二烷酰基，正-十四烷酰-->基，正-十六烷酰基或正-十八烷酰基并且R2为9-顺式-十二碳烯酰基，9-顺式-十四碳烯酰基，9-顺式-十六碳烯酰基，9-顺式-十八碳烯酰基或9-顺式-二十碳烯酰基，Ra，Rb和Rc为甲基，并且n为2。特别优选的式II磷脂为合成的1-正-十六-烷酰基-2-(9-顺式-十八碳烯酰基)-3-sn-磷脂酰胆碱。在一些特别优选的脂质体中，类脂组分包含与合成的，基本上纯的式III磷脂化合的式II磷脂其中R3和R4各独立地为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基，n为1-3的整数，并且Y为可药用碱的阳离子。在式III磷脂中，优选地，作为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基的R3和R4为9-顺式-十二碳烯酰基，9-顺式-十四碳烯酰基，9-顺式-十六碳烯酰基，6-顺式-十八碳烯酰基，6-反式-十八碳烯酰基，9-顺式-十八碳烯酰基，9-反式-十八碳烯酰基，11-顺式-十八碳烯酰基或9-顺式-二十碳烯酰基。可药用碱的阳离子Y为，例如，碱金属离子，例如锂，钠或钾离子，铵离子，一、二或三C1-C4烷基铵离子，例如三甲基-，乙基-，二乙基-或三乙基铵离子，四甲基铵离子，2-羟乙基-三-C1-C4-烷基-铵离子，例如胆碱阳离子，或2-羟乙基铵离子，或碱性氨基酸的阳离子，例如赖氨酸或精氨酸。优选地，Y为钠离子。在特别优选的式III磷脂中，R3和R4是相同的并且为例如9-顺式-十二碳烯酰基，9-顺式-十四碳烯酰基，9-顺式-十六碳烯酰基，9-顺式-十八碳烯酰基或9-顺式-二十碳烯酰基，n为1并且-->Y为钠离子。特别优选的式III磷脂为合成的1，2-二(9-顺式-十八碳烯酰基)-3-sn-磷脂酰S-丝氨酸。在另一优选实例中，脂质体的类脂组分包含二(C10-C20链烷酰)磷脂酰胆碱和二(C10-C20链烷酰)磷脂酰甘油，链烷酰基具有偶数个碳原子并且优选的重量比如上所述，在各磷脂中，两个链烷酰基可以是相同的或不同的并且优选为正-十二烷酰基(月桂酰基)，正-十四烷酰基(肉豆蔻酰基)，正-十六烷酰基(棕榈酰基)，正-十八烷酰基(硬脂酰基)或正-二十烷酰基。在特别优选的实例中，二(C10-C20链烷酰基)磷脂酰胆碱为二硬脂酰磷脂酰胆碱且二(C10-C20链烷酰基)磷脂酰甘油为二棕榈酰磷脂酰甘油。除磷脂外，脂质体的类脂组分可包含胆甾醇，胆甾醇的量为，例如，总脂类组分量的20-60，优选30-50mol％。在另一优选实例中，脂质体中脂类组分包含合成的磷脂酰胆碱(如上文所述)，合成的磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油(“如上文所述”)和胆甾醇，优选的磷脂酰胆碱与磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油的重量比如上文所述并且优选的胆甾醇与总磷脂组分的重量比为1∶1-1∶5。在特别优选的实例中，脂类组分包含二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，它包含包封在脂质体或脱水脂质体中，作为活性组分的式I化合物2.权利要求1组合物，其中脂质体或脱水脂质体中类脂组分包含至少一种合成的磷脂。3.权利要求2组合物，其中类脂组分包含合成的磷脂酰胆碱，可有可无地还包含合成的磷脂酰丝氨酸或合成的磷脂酰甘油。4.权利要求3组合物，其中存在磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油并且磷脂酰胆碱与磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油的重量比为60∶40-95∶5。5.权利要求4组合物，其中所述重量比为70∶30-90∶10。6.任一权利要求3-5的组合物，其中类脂组分包含合成的式II磷脂其中R1为具有偶数个碳原子的C10-C20链烷酰基，R2为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基，Ra，Rb和Rc为氢或C1-C4烷基，并且n为2-4的整数。7.权利要求6组合物，其中式II磷脂为1-正十六烷酰基-2-(9-顺式-十八链烷酰基)-3-sn-磷脂酰胆碱。8.任一权利要求3-7的组合物，其中类脂组分包含如权利要求6所述的合成的式II磷脂和合成的式III磷脂其中R3和R4各独立地为具有偶数个碳原子的C10-C20链烯酰基，n为1-3的整数，并且Y为可药用碱的阳离子。9.权利要求8组合物，其中式III磷脂为1，2-二(9-顺式-十八碳烯酰基)-3-sn-磷脂酰S-丝氨酸钠。10.任一权利要求3-5的组合物，其中脂类组分包含二(C10-C20链烷酰基)磷脂酰胆碱和二(C10-C20链烷酰基)磷脂酰甘油。11.权利要求10组合物，其中磷脂酰胆碱为二硬脂酰磷脂酰胆碱并且磷脂酰甘油为二棕榈酰磷脂酰甘油。12.权利要求2-11中任一一项的组合物，其中类脂组分也包含胆甾醇。13.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·泰勒，J·C·马斯，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：