螯合剂制造技术

本发明专利技术提供了一种降低疏水相与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂的用途。也提供了将该试剂加入其中的含有亲水性物种的单相疏水性制剂的制备方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
螯合剂本专利技术涉及当疏水相分散于亲水相中时，可促进一般并不能溶解在疏水相中的亲水性分子在所说的疏水相中溶解并保留的某种化合物的用途。本专利技术尤其涉及该种试剂促进亲水性大分子在一般情况下并不溶于其中的疏水相中保留的用途。由于蛋白质和类似大分子的亲水性和高极性限制了它们与类脂相的相互作用或渗透的程度，它们在诸如药物、食品或化妆品工业等许多应用领域都产生问题。许多生物体拥有类脂边界(如皮肤、细胞膜)以防止亲水性分子进入到内部；如果在类脂介质中可以分散蛋白质，将为这些大分子进入到生物体系开辟了一条新的途径。含有蛋白质的类脂介质能够与边界的疏水性构成或成分结合，而不是被排斥。将亲水性物质分散于油相而不是含水介质中对提高亲水性物质的稳定性具有多种好处，如温致变性、水解和对光敏感等方面。与水溶液比较，所选择的油相可在较宽的温度范围内保持液态或具有较高的粘度，能起到较大的保护作用，防止物性的破坏。在混合相体系中，在油相中加入疏水性物质能够同时降低油相和水相中与其它试剂的有害相互作用，例如氧化。现在已有许多含有大分子和油类物质的组合的实例，在EP-A-0366277中公开了一个这样的实例。该专利公开的组合物是一个含有疏水相和亲水相的乳液，其中疏水相含有乳糜或形成乳糜的类脂。但该大分子物质溶于亲水相中而不是溶解在疏水相中。EP-A-0521994也涉及了一种大分子的口服液组合物，它含有卵磷脂类生理活性物质或可作为体内卵磷脂前体的化合物。所有的组合物实例都包含亲水相和亲油相。与前一个专利一样，大分子物质只是溶解于亲水相中，而不是溶解在亲油相中。虽然上述的组合物确实同时含有大分子和油类，但在所有情况下大-->分子物质开始时仅仅溶于亲水相中，而不是溶解在亲油相中。制备大分子在油相中的真正溶液的努力仅获得了有限的成功。Okahata等(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，1392-1394)公开了一种将蛋白质加溶于疏水性溶剂中的方法。但作者指出，在许多被两亲分子包围的蛋白质中，两亲分子在水相中通过氢键或通过静电作用与蛋白质相互作用而形成了固体沉淀物。英国专利申请UK No.9323588.5公开了一种能够将亲水性物种加溶在它一般情况下不溶于其中的疏水性溶剂中的方法。该方法依据的是一个出人意料的发现，即如果将亲水性物种在特定条件下与两亲物质混合，则得到的组合物将易溶于疏水性溶剂如油类中。但是该方法一个潜在的问题是用它来制造乳液，即在亲水相中例如水中将单相的疏水性制剂进行分散。在这种分散中将存在被加溶的亲水性物种逆于加溶过程而“泄露”到亲水相中的倾向，至少在有些场合下如此。因此需要减小这种效应以确保即使是疏水相随后要分散在亲水相中时，亲水性物种仍保留在疏水相中。现已出人意料地发现，当疏水相分散于亲水相中如形成乳液时，某种化合物能够降低加溶于疏水相中的亲水性物种与亲水相之间的直接相互作用的程度。因此，本专利技术首先提供一种降低加溶于疏水相中的亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂的用途。本专利技术中“试剂”一词是指当疏水相本身分散于亲水相中例如形成乳液时，能够降低加溶于一般并不溶于其中的疏水相中的亲水性物种与亲水相直接相互作用的任何物种。本专利技术其次提供含有被加溶在一般并不溶于其中的疏水性溶剂中的亲水性物种以及能够降低亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂的单相疏水性制剂。很显然，虽然亲水性物种可能与亲水相单个的分子相接触，但它并不与亲水相本体相接触，这样就减少了亲水物种向亲水相中的“泄露”。本专利技术中“亲水性物种”一词是指一般可溶于含水溶剂中但不溶于疏水性溶剂中的任何物种。适当地，试剂可以是：-->(I)酸性类脂，例如胆甾醇半丁二酸酯(Chems)或磷酯酸；或(ii)不能渗入疏水相中的乳液稳定剂，例如，酪蛋白之类的化合物。第三，本专利技术还提供用于降低加溶于一般并不溶于其中的疏水性溶剂中的亲水性物种与疏水相分散于其中如形成乳液的亲水相之间直接相互作用的一种试剂。此处所述的试剂适合用于英国专利申请UK No.9323588.5中所述的加溶方法中。因此，本专利技术进一步还提供在疏水性溶剂中含有亲水性物种的单相疏水性制剂的制备方法，该方法包括：(i)在液体介质中将亲水性物种与两亲物缔合，在该液体介质中两亲物与亲水性物种之间无化学相互作用；(ii)将液体介质除去，剩下的两亲分子的亲水性端基朝向亲水性物种取向排列；以及(iii)在亲水性物种/两亲物排列的周围加入疏水性溶剂；其中，在上述的一个或多个步骤中加入降低亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂。在这种方法中该试剂优选在第(i)步中与两亲物同时加入，并优选是一种不能渗入疏水相中的乳液稳定剂，如胆甾醇半丁二酸酯(Chems)或磷脂酸(PA)。本专利技术中“化学相互作用”是指如共价键或离子键或氢键的相互作用。不包括范德华力或其它这种数量级的相互作用。本专利技术另一方面提供了一种将在疏水性溶剂中含有亲水性物种的单相疏水性制剂分散于亲水相中的方法，它包括往亲水相中加入一种降低亲水性物种和亲水相之间直接相互作用的试剂的步骤。在该方法中，试剂优选是不能渗入疏水相中的乳液稳定剂，例如，酪蛋白之类的化合物。许多种类的大分子物质能够适用本专利技术的方法进行加溶。这种大分子化合物一般是亲水性的，或至少带有亲水性的部位，而在油性溶液中加溶疏水性大分子一般很少有困难。适宜的大分子的例子包括：蛋白质和糖蛋白，寡聚和多聚核酸例如DNA和RNA，多糖以及任意这些分子-->的超分子组合体，有时包括整个细胞、细胞类脂质或病毒(整个或其中的部分)。也可以将小分子如维生素与大分子、特别是多糖如环糊精缔合而共加溶。小分子如维生素B12也可以与大分子进行化学键连，因此也包括在组合物中。特别地，当被加溶的大分子物质是蛋白质或多肽时，试剂优选为酸性类脂。用本专利技术的方法可成功地进行加溶的具体蛋白质的例子包括胰岛素、降血钙素、血红蛋白、细胞色素C、辣根过氧化物酶、抑肽酶、蘑菇酪氨酸酶、促红细胞生成素、生长激素(somatotropin)、生长激素(growth hormone)、生长激素释放因子、galanin、尿激酶、因子IX、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁蛋白、干扰素、因子VIII、黑素和它们的片段(以上所有的蛋白质可有各种来源)。其它可以使用的蛋白质为FITC标记的葡聚糖和Torula酵母的RNA提取物。除了大分子物质外，本专利技术的方法还可用于加溶有机小分子。有机小分子的例子包括葡萄糖、抗坏血酸、羧基氢化荧光素和许多药学试剂例如抗癌药，当然该方法同样适用于其它有机小分子，例如其它维生素或药理或生理活性物质。另外，诸如氯化钙和磷酸钙类的分子也可用本专利技术的方法进行加溶。实际上，由于使用非水溶液，改善了分子进入体内的途径，例如提高了生物有效性，本专利技术可特别有利地用于药理和生理活性物质。在本专利技术的疏水性组合物中可能包括的另一类物质是无机材料，例如无机小分子或胶体物质，例如胶态金属。本专利技术的方法能够使胶态金属如胶态金、钯、铂或铑甚至在疏水性溶剂中保持其胶态金属的一些性质，而在正常条件下，这些颗粒在疏水性溶剂中是会凝聚的。这对于在有机溶剂中进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低加溶于疏水相中的亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂的用途。

【技术特征摘要】
GB 1994-12-9 9424901.81.一种降低加溶于疏水相中的亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂的用途。2.权利要求1所要求的用途，其中，所述试剂为酸性类脂或不能渗透疏水相的乳液稳定剂。3.权利要求2所要求的用途，其中，所述试剂为胆甾醇半丁二酸酯(Chems)、磷酯酸(PA)或酪蛋白。4.一种单相疏水性制剂，该制剂含有被加溶于疏水性溶剂中的亲水性物种以及降低亲水性物种与疏水性制剂分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂，该亲水性物种一般并不溶于该疏水性溶剂中。5.在疏水性溶剂中包含亲水性物种的单相疏水性制剂的制备方法，该方法包括：i)在液体介质中使亲水性物种与两亲物缔合，使得在该液体介质中两亲物与亲水性物种之间没有化学相互作用；ii)除去液体介质，余下两亲物分子的排列，其中两亲分子的亲水性端基朝向亲水性物种取向；和iii)在亲水性物种/两亲物排列的周围引入疏水性溶剂；其中，在上述的一个或多个步骤中，加入降低亲水性物种与疏水相分散于其中的亲水相之间直接相互作用的试剂。6.权利要求5所要求的方法，其中，所述试剂为酸性类脂。7.权利要求6所要求的方法，其中，所述试剂为胆甾醇半丁二酸酯(Chems)或磷脂酸(PA)。8.一种将含有加溶于疏水性溶剂中的亲水性物种的单相疏水性制剂分散于亲水相中的方法，该方法包括向亲水相中加入降低亲水性物种与亲水相之间直接相互作用的试剂的步骤。9.权利要求8所要求的方法，其中，所述试剂是不能渗透疏水相的乳液稳定剂。10.权利要求9所要求的方法，其中，所述试剂是酪蛋白。11.权利要求1至3中任一项所要求的用途，权利要求4所要求的制剂或权利要求5至10中任一项所要求的方法，其中，所述亲水性物种选自蛋白质、糖蛋白、寡聚和多聚核酸、多糖以及这些分子的超分子组合体。12.权利要求11所要求的用途、制剂或方法，其中，所述亲水性物质是胰岛素、降血钙素、血红蛋白、细胞色素C、辣根过氧化物酶、抑肽酶、蘑菇酪氨酸酶、促红细胞生成素、促生长素、生长激素、生长激素释放因子、galanin、尿激酶、因子IX、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁蛋白、干扰素、因子VIII、黑素以及它们的任意片段、DNA、RNA、FITC标记的葡聚糖或维生素B12。13.权利要求5至7中...

【专利技术属性】
技术研发人员：RRC纽，CJ克尔贝，
申请(专利权)人：科特克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]