4-羟基-哌啶衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及下列通式化合物和其药用酸加成盐。其中Ｘ为－Ｏ－，－ＮＨ－，ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝，－ＣＯ↓［２］－，ＣＯＮＨ－，－ＣＯＮ（低级烷基）－，－Ｓ－和－ＳＯ↓［２］－；Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级烷基－磺酰氨基，１－或２－咪唑基，１－（１，２，４－三唑基）或乙酰氨基；Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］各自独立地选自氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或氧代；Ｒ↑［７］－Ｒ↑［１０］各自独立地选自氢原子，低级烷基，卤原子，三氟甲基或低级－烷氧基；ｎ为０或１；本发明专利技术化合物是ＮＭＤＡ（Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸）受体亚型选择性阻断剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
4-羟基-哌啶衍生物本专利技术涉及下列通式化合物和其药用酸加成盐。其中X      为-O-，-NH-，CH2-，-CH＝，-CO2-，-CONH-，-CON(低级烷基)-，-S-和   -SO2-；R1-R4  各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级烷基-磺   酰氨基，1-或2-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)或乙酰氨   基；R5，R6 各自独立地选自氢原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基或氧代；R7-R10 各自独立地选自氢原子，低级烷基，卤原子，三氟甲基或低级   烷氧基；n      为0或1；式I化合物和其盐显示有价值的治疗特性。本专利技术化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻断剂，该受体在调节神经元的活性和可塑性中起关键作用，从而使其在调节CNS的发展和学习和记忆的形成中起着关键作用。在神经变性的急性和慢性形式的病理状态下，NMDA受体的活性过度是触发神经元细胞死亡的关键因素。NMDA受体是由来源于不同基因的两个被-->称为NR-1(8种不同剪接变体)和NR-2(A至D)的亚族成员组成的。这两个亚族成员在大脑的不同区域有不同的分布。NR-1与不同的NR-2亚单位的异侧组合导致NMDA受体显示不同的药理学特性。NMDA受体亚型特异性阻断剂的可能的治疗适应症包括由中风和大脑损伤引起的神经变性的急性形式以及神经变性的慢性形式，如阿尔茨海默疾病，帕金森氏疾病，亨廷氏舞蹈病，ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性。本专利技术的目的分别是式I化合物和其药用酸加成盐，式I化合物和其盐的制备方法，含有式I化合物和其药用酸加成盐的药物，该药物的制备和式I化合物和其盐在控制或预防疾病，特别是前面所述的疾病和失调的用途，和相应药物的制备。下列一般术语的定义用于本专利技术说明书，不论该术语是单独出现还是联合出现。此处所用的术语“低级烷基”是指直链-或支链-的含有1至4个碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。术语“卤素”是指氯。碘，氟和溴。术语“低级烷氧基”是指其中烷基部分为上述定义的基团。术语“离去基团”是指通常使用的，例如卤素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等。本专利技术最优选的离去基团是卤素。术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸，例如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等生成的盐。其中R5或R6之一或两者均不为氢原子而代表羟基或低级烷基的式I化合物中，含有至少1个不对称碳原子。因此，可形成两个非对映异构体。本专利技术包括外消旋混和物和相应的对映体。其中X代表O的优选化合物实例是：1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；4-(4-氟-苄基)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-醇；-->N-(4-{2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{2-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{2-[4-(4-氯-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{3-[4-(4-氟-苄基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；(RS)-1-[2-(4-羟基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇。其中X表示NH的优选化合物的实例是：2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；2-[4-羟基-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-N-(4-羟基-苯基)-乙酰胺；其中X代表CH2的优选化合物的其它实例是：(RS)-4-苄基-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌定-4-醇；(RS)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇；(RS)-4-(4-氯-苄基)-1-[2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙基]-哌啶-4-醇。本专利技术的式I化合物和其药用盐可以用本领域的已知方法制备，例如下述方法，其包括a)使下式化合物-->与下式化合物反应其中R1-R10和X定义如上，n是1，R是离去基团和R6是氧代或羟基，或b)使下式化合物与下式化合物反应-->   其中R1-R10，n和R定义如上，和X1是-O-，-NH-，-N-低级-烷基-或-S-，或c)使下式化合物与与式III化合物反应得到下式化合物其中R1-R4和R7-R10定义如上，Y是-XCH2-或-CH2-或d)使式IV化合物与下式化合物反应得到式Ia化合物，其中R1-R4和R7-R10定义如上，或-->e)使下式化合物脱苄其中取代基定义如上，条件是R7-R10不为卤素，或f)使其中R1-R4之一为氨基的式I化合物与低级-烷基-磺酰卤反应得到式I化合物，其中R1-R4为低级烷基-磺酰基-氨基，或g)还原其中R5和/或R6代表羰基的式I化合物得到相应的羟基化合物，或h)氧化其中X代表-S-的式I化合物得到相应的磺酰基(-SO2-)化合物，或i)脱去取代基R1-R4代表的羟基或氨基的保护基，和j)如果需要，将式I化合物转化成其药用酸加成盐。根据方法变化a)将式III化合物，例如4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-醇，和式II化合物，例如N-[4-(2-溴乙氧基)-苯基]-甲磺酰胺的混和物溶于2-丁酮中，回流大约12小时。该反应在碱。例如碳酸钾存在下进行。然后用常规方法分离得到式I化合物。当式II中R1-R4之一为羟基时，该基团用常规方法保护。这些保护基见Green，T.，有机合成中的保护基，第7章，John Wiley和Sons Inc.(1981)pp.218-287。最优选苄氧基，叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基或乙氧基羰基。该反应可以用已知方法完成。方法变化b)叙述通过使式IV化合物与式V化合物反应得到式I化合物的方法。优选的式IV化合物是相应的苯酚和胺。该反应是在碱存在下进行。优选碳酸钾。反应在适宜的溶剂，如2-丁酮中回流大约12小时再将所得化合物用常规方法分离。-->根据方法变化c)将相应的式VI的环氧乙烷-苯基衍生物与式III化合物反应得到相应的式Ia化合物。该反应在适宜的溶剂，例如甲醇，或乙醇中进行。方法变化e)叙述得到其中R1-R4之一为羟基的式I化合物的方法。该方法是通过条件是R7-R10不为卤素的式VIII化合物脱苄完成的。脱苄是用常规方法进行的。例如将式VIII化合物溶解在适宜的溶剂或混合溶剂例如乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在钯-炭存在下在室温和大气压下氢化。根据方法变化f)可以得到其中R1-R4之一为低级-烷基-磺酰基-氨基的式I化合物。该反应是通过使其中R1-R4之一为氨基的化合物，例如(RS)-1-[3-(4-氨基-苯氧基)-2-羟基丙基]-4-苄基-哌啶-4-醇，与低级-烷基磺酰卤，例如甲磺酰氯在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，在吡啶存在下在室温进行反应而完成的。方法变化g)叙述的是还原其中R5和/或R6代表羰基的式I化合物得到相应的羟基化合物的方法。该方法是在金属氢化物，例如LiAlH4存在下，用常规方法完成的。根据方法变化h)将其中X本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其药用酸加成盐 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ为－Ｏ－，－ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝，－ＣＯ↓［２］－，－ＣＯＮＨ－，－ＣＯＮ（低级烷基）－，－Ｓ－和－ＳＯ↓［２］－； Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级－烷基－磺酰氨基， １－或２－咪唑基，１－（１，２，４－三唑基）或乙酰氨基； Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］各自独立地选自氢原子，低级－烷基，羟基，低级－烷氧基或氧代； Ｒ↑［７］－Ｒ↑［１０］各自独立地选自氢原子，低级－烷基，卤素，三氟甲基或低级－烷氧基； ｎ为０或１。

【技术特征摘要】
EP 1996-7-19 96111660.5;EP 1997-4-1 97105366.51.下式化合物及其药用酸加成盐其中X为-O-，-NH-，-CH2-，-CH＝，-CO2-，-CONH-，-CON(低级烷基)-，-S-和-SO2-；R1-R4各自独立地选自氢原子，卤素，羟基，氨基，硝基，低级-烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)或乙酰氨基；R5...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿兰尼，B伯特曼，MP汉茨尼德哈，E皮那德，R韦勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]