２－｛４－［（３Ｓ）－哌啶－３－基］苯基｝－２Ｈ－吲唑－７－羧酰胺的药学可接受的盐制造技术

本发明专利技术涉及酰胺取代的吲唑的药学可接受的盐，其为酶聚（ＡＤＰ－核糖）聚合酶（ＰＡＲＰ）的抑制剂，以前称为聚（ＡＤＰ－核糖）合酶和聚（ＡＤＰ－核糖基）转移酶。本发明专利技术的化合物用作在ＤＮＡ－修复途径中具有特异性缺陷的肿瘤中的单一疗法和用作某些ＤＮＡ－损伤剂例如抗癌剂和放疗的增强剂。此外，本发明专利技术的化合物用于降低细胞坏死（在中风和心肌梗死中）、向下调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2- {4- [ (3S)-脈啶-3-基]苯基} -2H-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
技术介绍
本专利技术涉及酰胺取代的吲唑的药学可接受的盐，其为酶聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP)的抑制剂，以前称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)转移酶。本专利技术的化 合物用作在DNA-修复途径中具有特异性缺陷的肿瘤中的单一疗法和用作某些DNA-损伤剂 例如抗癌剂和放疗的增强剂。此外，本专利技术的化合物用于降低细胞坏死(在中风和心肌梗 死中)、向下调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)构成含有PARP催化域的18个蛋白质的超家族 (Bioessays (2004) 26 1148)。这些蛋白质包括 PARP-1、PARP_2、PARP_3、端锚聚合酶-1、端 锚聚合酶-2、vaultPARP和TiPARP。创始成员PARP-I的组成为三个主要的域含有两个锌 指的氨基(N)-末端DNA-结合域(DBD)、自身修饰域、和羧基(C)-末端催化域。PARP是将NAD+裂解为烟酰胺和ADP-核糖以在靶蛋白上形成长的和分支ADP-核 糖聚合物的核和细胞质酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998)245 :1_10)。聚(ADP-核糖基)化参与几种生物学过程中，包括DNA修复、基因转录、细胞周期 进展、细胞死亡、染色质功能和基因组稳定性。已经证实通过DNA链断裂可以迅速激活PARP-I和PARP-2的催化活性(参见 Pharmacological Research (2005) 52 :25_33)。为 了 响应 DNA 损伤，PARP-I 与单和双 DNA 切口结合。在正常的生理条件下，PARP活性最小，但是，当DNA损伤时，产生PARP活性立即 激活，最高达500倍。PARP-I和PARP-2作为切口感受器都可以检测DNA链断裂，提供快速 信号来停止转录并在损伤部位募集DNA修复所需的酶。由于用于癌症治疗的放疗和许多化 疗方法通过诱导DNA损伤起效，因此PARP抑制剂可以用作用于癌症治疗的化学增敏剂和 放射增敏剂。已经报道PARP抑制剂在放射增敏缺氧肿瘤细胞中是有效的(US5，032，617、 US5, 215，738 和 US 5，041，653)。PARP的绝大多数生物学效应涉及这种聚(ADP-核糖基)化过程，该过程影响靶蛋 白的性质和功能；涉及PAR寡聚体，当由聚(ADP-核糖基)化的蛋白质裂解时，PAR寡聚体赋 予不同的细胞效应；涉及PARP与核蛋白形成功能复合物的物理缔合；以及涉及其底物NAD+ 的细胞水平的降低(Nature Review(2005)4 :421_440)。除了参与DNA修复，PARP还可用作细胞死亡的中介物。在病理病症例如局部缺血 和再灌注损伤中其过度活化会导致细胞间NAD+的大量损耗，这可以导致几种NAD+依赖性代 谢途径的损伤并导致细胞死亡(参见Pharmacological Research (2005) 52 :44_59)。作为 PARP活化的结果，NAD+水平显著下降。广泛的PARP活化导致遭受大量DNA损伤的细胞中 NAD+的严重损耗。聚(ADP-核糖)的短半衰期导致快速更新率，由于一旦形成聚(ADP-核 糖)，其被组成性活性聚(ADP-核糖)糖原水解酶(PARG)快速降解。PARP和PARG形成将大量NAD+转化为ADP-核糖的循环，使NAD+和ATP降至小于正常水平的20%。在局部缺血期 间当缺氧已经显著损伤(compromised)细胞能量输出时，这种情况是特别有害的。在再灌 注期间随后的自由基生成被假定为组织损伤的主要原因。在局部缺血和再灌注期间，在许 多器官中典型的部分ATP下降，会与由于聚(ADP-核糖)更新导致的NAD+损耗相关。因此， 预期PARP抑制可以保存细胞能量水平，从而使损伤后局部缺血性组织的存活成为可能。作 为PARP抑制剂的化合物因此可以用于治疗由PARP介导的细胞死亡引起的病症，包括神经 学病症，例如中风、外伤和帕金森病。已经证实PARP抑制剂可以用于特异性杀伤BRCA-I和BRCA-2缺陷肿瘤 (Nature(2005)434 :913-916和917-921 ；和Cancer Biology &Therapy(2005)4 :934_936)。已经证实PARP抑制剂可以提高抗癌药物的功效(PharmacologicalResear ch (2005) 52 25-33)，所述药物包括钼化合物，例如顺钼和卡钼(Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33 157-162 和 Mol CancerTher (2003) 2 :371_382)。已经证实 PARP 抑 制剂可以提高拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康和托泊替康的抗肿瘤活性(Mol Cancer Ther (2003) 2 :371_382 ；和 Clin Cancer Res (2000) 6 :2860_2867)，这在体内模型中已经得 以证实(J Natl Cancer Inst (2004) 96 :56_67)。已经证实PARP抑制剂恢复对替莫唑胺(TMZ)的细胞毒性和抗增殖效应的敏感 性(参见 Curr Med Chem(2002) 9 1285-1301 和 Med Chem RevOnline (2004) 1 144-150)。 这在许多体外模型(Br J Cancer (1995) 72 849-856 ；Br J Cancer (1996) 74 1030-1036 ； Mol Pharmacol(1997) 52 :249_258 ；Leukemia(1999) 13 :901_909 ；Glia(2002)40 44-54 ；和 ClinCancer Res (2000) 6 :2860_2867 和(2004) 10 :881_889)和体内模型(Blood (2002) 99 2241-2244 ；Clin Cancer Res(2003) 9 :5370_5379 和 J NatlCancer Inst(2004)96 :56_67) 中已经得以证实。还已经证实PAPR抑制剂可以防止由选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂例如 MeOSO2 (CH2) -Iexitropsin (Me-Lex)诱导的坏死的出现(PharmacologicalResearch (2005) 52 25-33)。已经证实PARP抑制剂可以用作放射增敏剂。已经报道PARP抑制剂可以有效用于 放射增敏(缺氧的)肿瘤细胞和有效用于预防肿瘤细胞在放射治疗后从潜在的致死(Br. J. Cancer (1984) 49 (增刊 VI) 34-42 ；和 Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75 :91_100)和亚致死 (Clin. Oncol. (2004) 16 (1) 29-39) DNA损伤中恢复，大概是通过其防止DNA链断裂再结合 的能力和通过影响几种DNA损伤信号途径本文档来自技高网...

【技术保护点】
（３Ｓ）－３－｛４－［７－（氨基羰基）－２Ｈ－吲唑－２－基］苯基｝哌啶鎓４－甲基苯磺酸盐；　　（３Ｓ）－３－｛４－［７－（氨基羰基）－２Ｈ－吲唑－２－基］苯基｝哌啶鎓硫酸盐；　　（３Ｓ）－３－｛４－［７－（氨基羰基）－２Ｈ－吲唑－２－基］苯基｝哌啶鎓苯硫酸盐；　　（３Ｓ）－３－｛４－［７－（氨基羰基）－２Ｈ－吲唑－２－基］苯基｝哌啶鎓富马酸盐；　　（３Ｓ）－３－｛４－［７－（氨基羰基）－２Ｈ－吲唑－２－基］苯基｝哌啶鎓琥珀酸盐；　　及其立体异构体和互变异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-1-8 61/010333(3S) 3 {4 [7 (氨基羰基) 2H 吲唑 2 基]苯基}哌啶鎓4 甲基苯磺酸盐；(3S) 3 {4 [7 (氨基羰基) 2H 吲唑 2 基]苯基}哌啶鎓硫酸盐；(3S) 3 {4 [7 (氨基羰基) 2H 吲唑 2 基]苯基}哌啶鎓苯硫酸盐；(3S) 3 {4 [7 (氨基羰基) 2H 吲唑 2 基]苯基}哌啶鎓富马酸盐；(3S) 3 {4 [7 (氨基羰基) 2H 吲唑 2 基]苯基}哌啶鎓琥珀酸盐；及其立体异构体和互变异构体。2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体与药学 可接受的载体的结合。3.权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体和抗癌剂，其用于同时、单独或 顺序给药。4.权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体，其用于治疗中。5.权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体在制备用于治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR富利，RD威尔逊，
申请(专利权)人：默沙东有限公司，默克公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]