三唑衍生物或它的盐制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术述及一种下列式（１）所表示的三唑衍生物或它的盐其中Ｒ代表一个氢原子、烷基基团、芳烷基基团或酰基基团，以及一种含核衍生物或盐作为有效成分的药物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
三唑衍生物或它的盐本专利技术涉及一种具有极好抗真菌活性和高安全性的三唑衍生物或它的盐，一种制备该衍生物或盐所用的中间体和一种包括上述化合物作为有效成分的药物。真菌病可分为二类，即由各种毛发癣菌病、股癣、牛皮癣、皮肤念珠菌病等代表的浅表真菌病，和由真菌性脑膜炎、呼吸器官真菌感染性疾病、真菌败血症、尿道真菌病等代表的深部真菌病。在这些疾病中，由于近年来频繁使用抗癌化疗剂或免疫抑制剂，或是由于HIV感染等使人体免疫力下降，使得深部真菌病如念珠菌病或曲霉病呈现不断上升趋势，因此需要一种对引起这些疾病的真菌的有效药物。目前对曲霉属和念珠菌属有效的药物并不很多，已知两性霉素B和唑基化合物如氟康唑和依他康唑是治疗这些深部真菌病的常规药物，但它们都有安全性和抗真菌活性的问题，因而就需要一种对曲霉属和念珠菌属有效的抗真菌剂。现在更有效的唑基化合物正在不断研制，已知日本专利申请公开号No.24 7944/1994等述及的化合物为一种带有羟乙基基团的化合物，日本专利公开告号163374/1984、日本专利公开号163269/1993等述及的化合物为一种带有二氟亚甲基基团的化合物，但是它们并不令人十分满意。因此本专利技术的一个目的是提供一种具有高安全性和有效抗曲霉属和念珠菌属的抗真菌活性的化合物。鉴于上述目的，本专利技术合成了一些三唑衍生物和它们的盐，并对它们有效针对曲霉属和念珠菌属的抗真菌活性进行了研究，结果发现一种下式(1)所表示的三唑衍生物和它的盐对包括曲霉属和念珠菌属(霉)的真菌具有极好的抗真菌活性，同时具有高安全性，圆满达到本专利技术目的。因此本专利技术的一个方面是提供一种下式(1)所表示的三唑衍生物或它的盐，-->其中R代表一个氢原子、一个烷基基团、一个芳烷基基团或一个酰基基团，n代表0到2且m代表1到5，以及制备该衍生物或它的盐所用的中间体。本专利技术的另一方面还提供一种包括三唑衍生物(1)或它的盐作为有效成分的药物。本专利技术还有一个方面是提供一种药物组合物，它包括三唑衍生物(1)或它的盐和一种药理学上可接受的载体。本专利技术还有一个方面是提供三唑衍生物(1)或它的盐作为药物的应用。本专利技术还有一个方面是提供一种预防和治疗真菌感染性疾病的方法，包括给病人施有效剂量的上述式(1)所表示的三唑衍生物或它的盐。按照本专利技术的三唑衍生物或它的盐有很强的抗真菌作用，包括该衍生物或盐作为有效成分的杀真菌剂，适用于预防和处理包括人类在内的哺乳动物的真菌感染性疾病。在本专利技术的三唑衍生物(1)中，R所代表的烷基基团例如是直链或支化C1-10烷基基团，具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和癸基，其中最优选C1-6烷基基团，特别优选甲基。芳烷基基团的例子包括C7-11芳烷基，其中最优选苯基-C1-5烷基基团，具体的例子包括苯甲基和苯乙基。酰基基团的例子包括C2-10酰基基团，诸如乙酰基、丙酰基和辛酰基的C2-10烷酰基基团和如苯甲酰基的C7-10芳酰基基团，其中，C2-10烷酰基基团是本专利技术最优选的，特别优选乙酰基基团。此外，n优选为0或2，同时m优选为2到4，特别优选为2。对于本专利技术的三唑衍生物盐并不强加什么特殊限制，只要是药理上可接受的盐，例如包括氢氯化物、硝酸盐、氢溴化物、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。-->按照本专利技术的三唑衍生物(1)基于不对称碳具有光学活性，因此本专利技术包含外消旋体和光学活性物质。本专利技术也包含这些化合物的水合物。按照本专利技术的三唑衍生物或它的盐例如可按下述反应方案来制备：-->-->其中R和m的定义同上。具体地说，化合物(1a)的制备方法可以是将一个羟烷硫基引入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，由此生成化合物(4)，得到的化合物(4)经烷基化、芳烷基化或酰化反应成为化合物(5)，得到的化合物(5)氟化成为化合物(6)，得到的化合物(6)环氧化成化合物(2)，然后将一个三唑基团引入化合物(2)。化合物(5)也可通过将一个烷氧基烷硫基、芳烷氧基烷硫基或酰氧基烷硫基直接引入化合物(3)而得到。化合物(1a)经水解或催化反应成为化合物(1b)。这样得到化合物(1a)或化合物(1b)分别氧化成化合物(1c)或化合物(1d)。顺便说明，化合物(2)是用作制备三唑衍生物(1)的中间体。更具体地说，可将一个羟烷基硫代基团引入Aldrich Chemical Co.，Inc.出售的2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)来制备化合物(4)。可用ω-巯醇如2-巯基乙醇作为羟烷基硫代化试剂。可用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等作为碱。此处可用的溶剂例如包括诸如甲醇和乙醇的醇类溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的极性非水溶剂和诸如1，4-二噁烷和四氢呋喃(THF)的醚类溶剂，优选使用甲醇。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20℃到60℃。可将化合物(4)在溶剂中经烷基化、芳烷基化或酰化反应制备化合物(5)。可用的烷基化试剂例如包括烷基卤化物如甲基碘和丙基碘，以及硫酸酯如硫酸二甲酯；芳烷基化试剂例如包括芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基氯；酰化试剂例如包括酰卤如乙酰氯和丙酰氯，以及酸酐如乙酸酐。可以使用一种碱性溶剂如单独使用吡啶作为溶剂，或者在一种典型的碱如碳酸钠或氢氧化钾存在下使用一种烃基溶剂如苯或甲苯或是一种诸如乙醚或四氢呋喃的醚类溶剂作为溶剂。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。也可通过将一个烷氧基烷硫基、芳烷氧基烷硫基或酰氧基烷硫基直接引入2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)来制备化合物(5)。制备化合物(5)的优选方法例如是将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)与-种烷氧基烷基硫醇如2-甲氧基乙硫醇[医学化学杂志(J.Med.Chem.)，39，-->1253(1966)]、一种芳烷氧基烷基硫醇如类似方法制备的苄氧基乙硫醇或一种酰氧基烷基硫醇如2-乙酰氧基乙硫醇[化学协会杂志(J.Chem.Soc.)，817(1952).]在一种碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠存在下于一种溶剂诸如甲醇或乙醇的醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺的极性非水溶剂或1，4-二噁烷或四氢呋喃的醚类溶剂中进行反应。碳酸钾和甲醇被认为是优选的碱和溶剂的实例。反应温度为-40℃到溶剂的沸点，优选为20到60℃。可通过将化合物(5)与一种氟化试剂在溶剂中反应来制备化合物(6)。氟化试剂例如包括氟气、氟化全氯氧、氟化钾、喷雾干燥的氟化钾、冷冻干燥的氟化钾、氟化四烷基铵、三(二甲氨基)磺胺(三甲硅)二氟化物、N-氟代吡啶酮、N-氟-N-烷基-芳基磺酰胺、N-氟代奎宁环鎓盐、N-氟全氟代烷基磺酰胺、N-fluorosaltum，氟化氙、N-氟-吡啶盐和N-氟吡啶鎓磺酸盐。市场可购的氟化试剂例如包括“Onada Fluorinates FP-T 300、FP-T 500、FP-T 700、FP-B300、FP-B 500、FP-B 700和FP-B 800”(商品名，ChichibuOnoda Co.，Ltd.生产)和“MEC-01、MEC-02、MEC-03、MEC-04和MEC-05”(商品名，Daikin Industries，Ltd生产)。氟化试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（１）所表示的三唑衍生物或它的盐＊＊＊ （１）其中Ｒ代表一个氢原子、烷基基团、芳烷基基团或酰基基团，ｎ代表０到２，ｍ代表１到５。

【技术特征摘要】
JP 1996-6-21 161760/961.一种下式(1)所表示的三唑衍生物或它的盐其中R代表一个氢原子、烷基基团、芳烷基基团或酰基基团，n代表0到2，m代表1到5。2.一种下列式(2)所表示的化合物其中R代表一个氢原子、烷基基团、芳烷基基团和酰基基团，m代表1到5。3.一种包括权利要求1的三唑衍生物或它的盐作为有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：时泽实，武田直，金子泰史，江藤博通，石田和也，前桥一纪，松本胜，浅冈健光，佐藤进，松田秀明，
申请(专利权)人：爱斯制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]