含雌二醇的药膏制造技术

用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，包含衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂 并通过使用压敏粘合剂而制成，其特征在于，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和／或氢化的松香的酯以及月桂酸。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含雌二醇的药膏本专利技术涉及用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放至人或动物皮肤的含活性物质的药膏，该药膏包含乙基纤维素、松香的酯和月桂酸的压敏粘合剂。本专利技术还涉及该药膏的应用及其制造方法。含雌激素的药膏已问世一段时间了。然而，它存在下述缺点：含有乙醇或者存在活性物质随着时间的推移而重结晶的潜在危险。德国专利DE-0S 32 05 258和欧洲专利EP 0 285 563给出了以药膏配方的形式同时投放雌二醇和乙醇的方案。然而，该药膏的制造成本很高，且由于其缺乏柔性，敷贴后，舒适性差。欧洲专利0 285 563描述了组合使用雌激素和孕激素的经皮治疗系统。该储库包含活性物质成分、可任意选择的膜、以及作为经皮吸收改善剂的乙醇。由于活性物质的释放主要由膜控制，该经皮治疗系统完全不同于本专利技术的含活性物质的药膏。在该公报描述的药膏中，粘合剂仅具有将药膏固定在皮肤上的功能。其可有助于控制活性物质的释放的事实并非其主要功能，而仅是可能并不希望的副作用。由于活性物质制剂存在于由不能渗透的衬底层和具有粘合剂层的膜组成的袋中，因此，称该药膏为“袋式药膏”。由于其结构复杂，需要将各组成部分分别制造，然后在另外的工序中将它们合在一起，因此，该药膏的制造成本很高。  不同于本专利技术的单层系统，欧洲专利EP 0 275 716描述了一种双层经皮系统，它可用于同时投放一种或多种溶解在或以微粒分散在聚合物层的雌激素。除活性物质外，压敏粘合剂层包含改善经皮吸收的物质。压敏粘合剂聚合物层可由聚丙烯酸酯、硅氧烷或聚异丁烯组成。欧洲专利EP 0 072 251描述了一种柔性的吸收液体的医用绷带。附在柔性衬底层上的基底由以亲水性高分子多糖和/或聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和其他聚合物为基的亲水性基质以及碳水化合物、蛋白质、多元醇和其中包括激素的不同的活性物质的溶液或乳液为基的液相组成。该专利技术的主要特征是吸湿性粘合剂。欧洲专利EP 0 328 806描述了无膜的经皮治疗系统，其基质由聚丙烯酸酯粘合剂、溶剂、渗透促进剂和雌激素及其衍生物和它们的组合组成。国际专利申请公报WO87/07 138描述了具有衬底层、含活性物质的基质和被可除去的保护层覆盖的压敏粘合剂的雌二醇药膏。基质和压敏粘合剂用包括相当的工艺成本的操作即通过匀化、脱气、涂布、干燥和分离进行制备。根据实施方式，需通过另外的操作，用压敏粘合剂涂布衬底层。在另一工序中将各部分合在-->一起。由于该原因，该药膏的制造成本很高且复杂。美国专利US-PS46 24 665描述了在储库内包含微囊形式的活性物质的系统。该储库嵌入在衬底层和膜之间。系统的外缘具有压敏粘合剂。由于需将活性物质微包囊和均匀地分散在液相中，然后在后几步的操作中将其嵌入衬底层和膜之间，因此，该系统的结构和制造非常复杂。而且，接着必须给该系统配备粘合剂边缘并用保护层覆盖。欧洲专利EP 0 186 019描述了活性物质药膏，其中，将可吸水溶胀的聚合物加至橡胶/粘合剂-树脂块中，雌二醇可从中释放。然而，业已发现，从这些活性物质药膏中释放的雌二醇是完全不够的，不能满足治疗要求。德国专利DE-OS20 06 969描述了药膏或显示全身作用的压敏粘合剂敷料，其中，避孕物质被掺和在粘合剂组分或粘合剂膜中。粘合剂膜可以是丙烯酸酯。德国专利DE-OS39 33 460描述了以具有与遇水溶胀的物质结合的至少一个丙烯酸衍生物或甲基丙烯酸的均聚物和/或共聚物为基的含雌激素的活性物质药膏。然而，业已发现，从包含部分或完全溶解的形式的活性物质的压敏粘合剂经皮治疗基质系统释放的活性物质完全不够；而且，它们存在活性物质随着时间的推移而重结晶的潜在危险。其结果，活性物质释放减少，含雌激素的药膏不再满足治疗的要求。因此，本专利技术的目的在于避免上述缺点，提供一种稳定的即不会重结晶的、含雌激素的药膏，该药膏可释放足够的活性物质且活性物质不会在储存过程中变化。更惊奇的是，业已发现，使用含雌激素的乙基纤维素、松香的酯和月桂酸的压敏粘合剂即可达到该目的。因此，上述目的可由主权利要求的含活性物质的药膏达到。从属权利要求涉及本专利技术主题的尤其优选的实施方式。这样，本专利技术涉及用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，该药膏由衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层组成，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和/或氢化的松香的酯以及月桂酸。乙基纤维素是由氯乙烷与碱纤维素反应而制得的纤维素醚。在结构方面，一般认为，纤维素分子是由氧桥连接的葡糖酐或纤维素二糖的链。这些葡糖酐与氧桥的长链非常稳定并具有良好的挠性。这些特性在本专利技术的含雌二醇的药膏中被用来使压敏粘合剂产生足够的粘合力，因为在使用完后将药膏剥离皮肤时，要求不留任何残留物。压敏粘合剂包含5-25重量％，最好为8-14重量％的乙基纤维素。-->松香的酯的例子包括例如甲酯、丙三醇酯、季戊四醇酯、用马来酸改性的季戊四醇酯、用马来酸改性的丙三醇酯、和三甘醇酯。松香酯在含雌二醇的压敏粘合剂中所占的比例为50-90重量％，最好为60-80重量％。压敏粘合剂可仅包含氢化松香的酯，也可另包含非氢化的松香的酯。尤其优选的松香的酯包括氢化松香的三甘醇酯、丙三醇酯和季戊四醇酯。月桂酸是具有12个碳原子的基本羧酸。它可帮助雌二醇透过皮肤。其机理仍不清楚。月桂酸在压敏粘合剂中所占的比例为1-20重量％，最好为2-15重量％。不会重结晶、可释放足够的活性物质的含雌二醇的药膏的储库包含雌二醇及其药学上可接受的衍生物，它单用或与孕激素组合使用，其总浓度占所有储库组分的1-15重量％，即摩尔比为1∶1-1∶10。含雌二醇的储库可包含至少一种选自抗老化剂、增塑剂、抗氧化剂和吸收促进剂的组分。合适的增塑剂是本领域的技术人员熟知并描述在例如德国专利DE37 43 946中的那些。通常，增塑剂在含雌二醇的储库中所占的比例可高达5重量％。此外，含活性物质的储库还包含浓度可高达1重量％的抗老化剂。它们是本领域的技术人员熟知的并描述在例如德国专利DE37 43 946中。不能渗透的衬底层和可除去的保护层的材料也是本领域的技术人员熟知的(例如描述在德国专利DE38 43 239中)。含雌二醇的储库可由溶液或熔融物制成。而且，储库可由数层组成。当储库对皮肤的自粘性不够时，可在药膏中设置另外的无活性物质的压敏粘合剂层或者环绕四周的压敏粘合剂边缘。这将确保经皮药膏在整个敷贴过程中粘附在皮肤上。含雌二醇的经皮药膏的尤其优选的结构是基质系统，其中，如通常所知，基质控制活性物质的释放并遵照Higuchi的√t定律。然而，应理解，膜系统很可能在特殊情况下具有优势。在该情况下，控制活性物质的释放的膜位于储库和压敏粘合剂层之间。经皮药膏的厚度取决于治疗要求并可相应的进行调整。通常厚度在0.03-0.6mm之间。实施例1通过捏合，将75.0g氢化松香的三甘醇酯(Hercules公司生产的Staybelite Ester3E)和10.0g氢化松香的丙三醇酯(Hercules公司生产的Staybelite Ester 10E)在100℃混合5本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，包含衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成，其特征在于，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和／或氢化的松香的酯以及月桂酸。

【技术特征摘要】
DE 1995-1-12 19500662.31.用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，包含衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成，其特征在于，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和/或氢化的松香的酯以及月桂酸。2.如权利要求1所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含5-25重量％，最好为8-14重量％的乙基纤维素。3.如权利要求1所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含50-90重量％，最好为60-80重量％的松香的酯。4.如权利要求3所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含1-20重量％，最好为2-15重量％的月桂酸。5.如权利要求4所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含单独的或与孕激素组合的雌二醇或其药学上可接受的衍生物，其比例为1-15重量％，最好为1.5-5.0重量％。6.如权利要求1-5中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库的组分不能透过衬底层。7.如权利要求1-6中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，松香的酯选自甲酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖因霍尔德梅科尼，弗兰克塞伯兹，
申请(专利权)人：LTS洛曼治疗体系有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]