用于治疗和／或预防骨关节病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和／或预防急性或慢性骨关节病以及急性或慢性骨关节症状（尤其是骨关节炎）的关节内药物组合物，该组合物包含：可能地足量的药物载体或稀释剂、糖胺聚糖、活化α２肾上腺素能受体的化合物、抗炎剂和干细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药学领域，其涉及用于治疗和/或预防急性和/或慢性骨关节病的新 药物组合物。
技术介绍
骨关节炎是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨、软骨下骨的缓慢退行性 过程，并伴有边缘骨赘形成和低程度的炎症。据信，慢性形式的骨关节炎影响到15%的人 口。其中，四分之一为严重残疾。大多数骨关节炎病例的原因不明，并被称为“原发性骨关 节炎”。当骨关节炎的原因已知时，其被称为“继发性骨关节炎”。继发性骨关节炎由其它疾 病或情形引起。可导致继发性骨关节炎的情形包括关节结构的反复性损伤或手术、出生时 关节异常(先天性异常)、痛风、糖尿病和其它激素紊乱。其它形式的关节炎包括系统性疾 病，例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 骨关节炎主要涉及髋部、膝部、脊柱和指/趾间关节。骨关节炎的最常见症状是受 影响关节在反复使用后产生疼痛。关节疼痛通常在日间的晚些时候更加严重。受影响关节 可发生肿胀、发热以及发出咯吱声。关节在长期不活动后也会发生疼痛和僵硬。在严重的 骨关节炎中，软骨垫的完全丧失导致骨间发生摩擦，造成静止时的疼痛或在有限运动时的 疼痛。骨关节炎的特征在于在数年间软骨发生缓慢的降解。在正常软骨中，在基质的合 成与降解之间存在微妙的平衡；但是在骨关节炎中，软骨的降解超过了合成。合成与降解之 间的平衡受年龄影响，并由滑膜和软骨细胞产生的几种因子(包括细胞因子、生长因子、聚 集蛋白聚糖酶(aggrecanase)和基质金属蛋白酶)所调控。除了水以外，胞外基质还含有 蛋白聚糖，其由连接到透明质酸所形成之骨架上的糖胺聚糖形成，并包封(entrap)于胶原 框架或纤丝基质(fibrillary matrix)中。关节软骨中的一种重要蛋白聚糖是聚集蛋白聚 糖(aggrecan)，其与透明质酸结合并有助于赋予软骨以可压缩性和弹性。聚集蛋白聚糖被 聚集蛋白聚糖酶所切割，这导致其降解以及随后的软骨侵蚀。软骨基质中聚集蛋白聚糖的 损失是骨关节炎(OA)中观察到的最初病理生理变化之一。由滑膜和软骨细胞产生的细胞因子(尤其是IL-1 0和肿瘤坏死因子a (TNF-a)) 也是软骨降解中的关键参与者。IL-10在骨关节炎的软骨中自发地释放，而在正常软骨中 则不然。IL-10和TNF-a均刺激其自身产生以及另一些细胞因子(例如IL-8、IL-6和白 三烯抑制因子)、蛋白酶和前列腺素E2(PGE2)的产生。在骨关节炎中，炎性细胞因子IL-1 3 和TNF-a的合成及其受体的表达均增强。已表明，这两种细胞因子在体外均强烈诱导软骨 的降解。在骨关节炎中过表达的其它促炎细胞因子包括IL-6、IL-8、IL-11、IL-17以及白 三烯抑制因子。软骨所包含的细胞外基质(ECM)被局部产生的基质金属蛋白酶降解。促炎细胞因 子(包括IL-1 0、TNF- a、IL-17和IL-18)增加基质金属蛋白酶的合成、减少基质金属蛋白 酶抑制因子并降低细胞外基质的合成。在尝试对细胞外基质之降解的逆转中，软骨细胞增加了基质组分(包括蛋白聚 糖)的合成。尽管这一活性提高了，但是发现上部软骨层中的蛋白聚糖出现净损失。在骨 关节炎滑液中发现的升高的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10和IL-13。它们的作用是减少 IL-I β, TNF-α和基质金属蛋白酶的产生，并抑制前列腺素的释放。局部产生的生长因子 和分化因子(例如胰岛素样生长因子1、转化生长因子、成纤维细胞生长因子和骨形态发生 蛋白)也刺激基质的合成。现有技术现有的药 物治疗针对疼痛缓解，包括镇痛剂(即，对乙酰氨基酚、环加氧酶_2特异 性抑制剂、非选择性非留类抗炎药、曲马多(tramadol)和阿片样物质)。但是，骨关节炎的 临床表现通常为单关节型或寡关节型，并伴有强度和定位随时间的波动。因此，考虑局部治 疗形式以避免不期望的全身作用是合理的。几种化合物已被用于关节内使用(例如糖皮质 激素、透明质酸)或表面使用(例如辣椒碱、水杨酸甲酯)。然而，例如关节内施用糖皮质激 素的益处仅能维持数天(Barron, Μ. C.，2007，J. Am. Osteopath.，107，ES21-27)。对多糖所形成之一类物质的潜在功用的认识在不断增长。除了其生物学活性以 夕卜，一般来说多糖最重要的特性之一是其能够形成水凝胶。水凝胶的形成可由多种机制引 发，并受所参与之单糖类型以及取代基团之存在和性质的强烈影响。多糖凝胶的形成通常 有两种类型氢键型和离子键型。氢键型凝胶典型的有例如琼脂糖(热胶凝)和壳聚糖(PH 依赖型胶凝)，而离子键型凝胶典型的有藻酸盐和角叉藻聚糖。蛋白聚糖是关节软骨中发现的主要大分子之一。这些分子由核心蛋白质和共价连 接的糖胺聚糖(GAG)链组成。GAG是长的无支链的杂多糖，其由重复的二糖单元组成，一般 结构为糖醛酸氨基糖(Muronicacid amino sugar) 0软骨特异性GAG包括4-硫酸软骨素 (由葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺构成，其中4位碳具有SO4)、6_硫酸软骨素(由葡萄糖 醛酸和N-乙酰半乳糖胺构成，其中6位碳具有SO4)和硫酸角质素(由半乳糖和N-乙酰葡 萄糖胺构成，其中6位碳具有SO4)。这些分子能够与带有相反电荷的离子型聚合物(特别是阳离子型多糖壳聚糖)形 成水凝胶复合体。基于这种相互作用可产生用于软骨组织工程的新材料。另一种重要的软 骨GAG是透明质酸(由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺构成)。该分子是滑液的主要组分 之一。透明质酸分子还存在于软骨基质中，作为蛋白聚糖聚集体的骨架结构。一般地，透明 质酸作为细胞外基质的组织者而发挥主要作用。由于透明质酸具有高分子量和凝胶形成能 力，因此纯化的透明质酸被用作结构性生物材料。可通过化学修饰来广泛地改变该分子的 性质。例如，羧基的部分酯化降低聚合物的水溶性而增加其粘度。大范围的酯化产生形成 水不溶性膜或可膨胀凝胶的材料。乙基和苯基酯化的透明质酸盐膜表现出优异的愈合反应 和生物可降解特性。完全酯化的膜在体内具有数月的使用期，而部分酯化形式则显示在几 周内被降解。透明质酸为作为润滑剂和减震器的滑液提供粘弹性。在滑液中，透明质酸覆盖关 节软骨的表面并与胶原纤丝(collagen fibril)和硫酸蛋白聚糖共用软骨中的深部空间。 它保护软骨并阻止蛋白聚糖从软骨基质流失到滑液中，维持正常的软骨基质。在患骨关节 炎的膝关节滑液中，透明质酸、糖胺聚糖和硫酸角质素的浓度比正常膝关节滑液中要低。此外，使用兔滑膜细胞的实验显示，促炎细胞因子IL-10和TNF-a刺激透明质酸合成酶的表 达，其可导致透明质酸在炎性条件下发生片段化。外源透明质酸可有利于产生新合成的透 明质酸。透明质酸及衍生物已被用作骨关节炎治疗中的治疗性辅助物，用以提高关节连接 表面的润滑度进而减少关节疼痛。几个体外培养研究也表明，透明质酸通过抑制由纤连蛋 白片段介导之软骨溶解而具有有益的作用。透明质酸还显示具有抗炎作用，以及对前列腺 素合成以及蛋白聚糖释放和降解的抑制作用。在节肢动物外骨骼中发现的壳聚糖(甲壳素的部分去乙酰化衍生物)是另一种蛋 白聚糖，其为带有数目可变、位置随机之N-乙酰葡糖胺基团的由0 (1本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其用于通过关节内注射来治疗和／或预防急性或慢性骨关节病和／或症状，所述药物组合物包含：－可能地足量的药物载体或稀释剂；－糖胺聚糖；－有效量的活化α２－肾上腺素能受体的化合物，优选α２－肾上腺素能受体激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-2-15 08101682.6;EP 2008-6-13 08158285.0药物组合物，其用于通过关节内注射来治疗和/或预防急性或慢性骨关节病和/或症状，所述药物组合物包含-可能地足量的药物载体或稀释剂；-糖胺聚糖；-有效量的活化α2-肾上腺素能受体的化合物，优选α2-肾上腺素能受体激动剂。2.根据权利要求1的组合物，其中所述急性或慢性骨关节症状选自疼痛、丧失活动性 和/或功能。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述a2-肾上腺素能受体激动剂选自可 乐定、对氨基可乐定、噻胺唑啉、5-溴_6-(2四氢咪唑-2-基氨基)喹喔啉、右美托咪定、 地托咪定、美托咪定、羟甲唑啉、替扎尼定、米伐折醇、洛非西定、甲苄噻嗪、胍法辛、胍氯芳、 胍诺沙苄，或者其衍生物或结构类似物、a-甲基去甲麻黄碱、艾才派硕、吲哚拉明、6-烯丙 基-2-氨基-5，6，7，8-四氢4H-噻唑并[4，5_d]氮杂革,二盐酸盐。4.根据权利要求1-3的药物组合物，其中所述糖胺聚糖以基于糖胺聚糖之水凝胶的形 式存在，并且其中所述糖胺聚糖和所述活化a 2-肾上腺素能受体的化合物共价连接或不 共价连接。5.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述糖胺聚糖选自蛋白聚糖、硫酸 软骨素、硫酸角质素或透明质酸或其衍生物、壳聚糖、壳聚糖或甲壳素的衍生物，或者其混 合物。6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其为注射溶液。7.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：恩里科巴斯蒂亚内利，皮埃尔阿塔利，克里斯韦沃埃特，
申请(专利权)人：骨治疗公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]