新的紫杉化合物,其制备方法及其药物组合物技术

具有下述通式的新紫杉化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ｚ代表氢原子或具有下述通式的基： ＊＊＊ （Ⅱ） 式中： Ｒ↓［１］代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述原子或基团选自卤素原子和含１－４个碳原子的烷基、含１－４个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一个Ｒ↓［２］－Ｏ－ＣＯ－基，式中Ｒ↓［２］代表： －含１－８个碳原子的烷基、含２－８个碳原子的链烯基、含３－８个碳原子的链炔基、含３－６个碳原子的环烷基、含４－６个碳原子的环烯基、含７－１０个碳原子的双环烷基，这些基或许被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子和羟基、含１－４个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含１－４个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、１－哌嗪基（或许在４位被含１－４个碳原子的烷基或其烷基部分含１－４个碳原子的苯基烷基取代）、含３－６个碳原子的环烷基、含４－６个碳原子的环烯基、苯基（或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代：卤素原子和含１－４个碳原子的烷基、或含１－４个碳原子的烷氧基）、氰基、羧基或其烷基部分含１－４个碳原子的烷氧基羰基， －或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β－萘基：卤素原子和含１－４个碳原子的烷基、或含１－４个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的５员芳族杂环基， －或可能被一个或多个含１－４个碳原子的烷基取代的含４－６个碳原子的饱和杂环基， Ｒ↓［３］代表含１－８个碳原子的直链或支链烷基、含２－８个碳原子的直链或支链烯基、含２－８个碳原子的直链或支链炔基、含３－６个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β－萘基：卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的５员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α－或β－萘基和芳族杂环基取代基的情况下，这些烷基和其他基的烷基部分都含有１－４个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有２－８个碳原子，芳基是苯基或α－或β－萘基， Ｒ…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的紫杉化合物，其制备方法及其药物组合物本专利技术涉及具有下述通式的新的紫杉化合物：式中：Z代表氢原子或具有下述通式的基团：式中：R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述原子或基团选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一个R2-O-CO-基，式中R2代表：-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许被选自如下的一个或多个取代基取代：卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(或许在4位被含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含3-6个-->碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，-或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，-或者可能被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基的情况下，这些烷基和其他基团的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，这些芳基是苯基或α-或β-萘基。R4代表其链烷基部分含2-6个碳原子的直链或支链烷氧基，乙酰基除外，其链烯基部分含3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、其链炔基部分含3-6个碳原子的直链或支链炔氧基，这些基团或许被如下的一个或多个原子或基团取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，或许被含1-4个-->碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基，或其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基，或R4代表苯甲酸基或其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或5员芳族杂环的杂环羰基氧基，R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其或许被下述基团取代：含1-4个碳原子的烷氧基、含3-6个碳原子的链烯氧基、含3-6个碳原子的链炔氧基、含3-6个碳原子的环烷氧基、含3-6个碳原子的环烯氧基，这些基或许被一个或多个如下的原子或基团取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子的，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代。优选地，可以用R3表示的芳基是或许被一个或多个原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基，所述的原子或基团选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其条件是这些烷基和其他基团中的烷基部分都含有1-4个碳原子，链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，和芳基是苯基、α-或β-萘基。优选地，可以用R3表示的杂环基是含有一个或多个相同或不同原子的5员芳族杂环基，所述原子选自于氮、氧或硫原子，这些原子或许被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰基氨基、含有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基、含-->有1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨甲酰基、其每个烷基部分都含有1-4个碳原子的二烷基氨甲酰基或其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基。优选地，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基、其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基、苯甲酸基或杂环羰基氧基，其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环，而R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，这些碳原子或许被下述基团取代：甲氧基、乙氧基、甲基硫、乙基硫、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基-氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-吡咯烷羰基或N-哌啶子基羰基。更优选地，本专利技术涉及通式(I)的产品，式中Z代表氢原子或通式(II)的基团，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基团取代的苯基，这些原子或基团选自卤素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-6个碳原子的环烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。更优选地，本专利技术还涉及通式(I)的产品，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1、具有下述通式的新紫杉化合物：式中：Z代表氢原子或具有下述通式的基：式中：R1代表或许被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述原子或基团选自卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一个R2-O-CO-基，式中R2代表：-含1-8个碳原子的烷基、含2-8个碳原子的链烯基、含3-8个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、含7-10个碳原子的双环烷基，这些基或许被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子和羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含1-4个碳原子的双烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(或许在4位被含1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基(或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、或含1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，-或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和含1-4个碳原子的烷基、或含1-4个碳原子的烷氧基，或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基，-或可能被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代的含4-6个碳原子的饱和杂环基，R3代表含1-8个碳原子的直链或支链烷基、含2-8个碳原子的直链或支链烯基、含2-8个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α或β-萘基：卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环，这些杂原子选自氮、氧或硫原子，或许还被一个或多个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基取代基的情况下，这些烷基和其他基的烷基部分都含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基都含有2-8个碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，R4代表其链烷基含2-6个碳原子的直链或支链烷氧基，乙酸基除外，其链烯基部分含3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、其链炔基部分含3-6个碳原子的直链或支链炔氧基，这些基或许被如下的一个或多个原子或基取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自于氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基，或其环烯基部分含4-8个碳原子的环烯氧基，或R4代表苯甲酸基或杂环羰氧基，其中杂环部分代表含有一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6员芳族杂环，R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，或许被下述基取代：含1-4个碳原子的烷氧基、含3-6个碳原子的链烯氧基、含3-6个碳原子的链炔氧基、含3-6个碳原子的环烷氧基、含3-6个碳原子的环烯氧基，这些基或许被一个或多个如下原子或基取代：卤素原子或含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每个烷基部分含1-4个碳原子的，或每个烷基部分与其连接的氮原子构成一个5或6员饱和杂环基，或许还含有第二个杂原子，该杂原子选自氧、硫或氮原子，还或许被含1-4个碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4个碳原子的苯基烷基取代。2、根据权利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基、或许被一个或多个相同或不同原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4个碳原子的烷氧基乙酰氧基、其环烷基部分含4-8个碳原子的环烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。3、根据权利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表甲氧基乙酰氧基、环丙基羰基氧基、环戊基羰基氧基、2-吡啶基羰基氧基或3-吡啶基羰基氧基和R5代表甲氧基。4、根据权利要求1、2或3所述紫杉化合物的制备方法，其中Z代表通式(II)基，其特征在于可以用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的产品：其式中R4和R5如权利要求1、2或3所定义，式中R1和R3如前面所定义，或R6代表一个氢原子和R7代表羟基官能团保护基，和(或)R6和R7一起构成5或6员杂环，或用这种酸的衍生物酯化，以便得到具有下述通式的酯：式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换用R7和/或R6和R7代表的保护基团。5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于在缩合剂和活化剂存在下，在温度-10℃至90℃的有机溶剂中用通式(IV)的酸进行酯化。6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于在活化剂存在下，在0-90℃的有机溶剂中使用呈对称酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。7、根据权利要求4所述的方法，其特征在于还可以在一种碱存在下，在温度0-80℃的有机溶剂中使用呈卤化物形式或与一种脂族酸或芳族酸混合的酐形式的通式(IV)的酸进行酯化。8、根据权利要求4所述的方法，其特征在于根据保护基R6和R7的性质，可以采用下述方式用氢原子置换保护基R7和/或R6和R7：1)当R6代表氢原子和R7代表羟基官能保护基时，可以在温度-10℃至60℃的有机溶剂中操作，所述溶剂选自醇、醚、酯、脂族烃、卤代脂族烃、芳烃或腈，借助单一或混合使用的无机酸或有机酸，用氢原子置换这些保护基，2)当R6和R7一起构成一个如下通式的5或6员杂环时：式中R1如前面所定义，R8和R9是相同的或不同的，它们代表氢原子、或含有1-4个碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4个碳原子和其芳基部分优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或优选地代表或许被一个或多个含有1-4个碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4个碳原子的烷氧基，或诸如三氯甲基之类的三卤甲基，或被一个诸如三氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·保查德，J·D·保尔萨特，A·科莫康，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：