新的药物组合物制造技术

一种药物组合物，它含有与半乳糖脂和极性溶剂混合的抗病毒化合物，所述化合物选自膦甲酸、阿昔洛韦、ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ和泛昔洛韦。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的药物组合物专利
本专利技术涉及含抗病毒化合物的的药物组合物，所述抗病毒化合物选自膦甲酸、阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦，该组合物适于局部和经非胃肠道给药。鉴于所述抗病毒化合物的作用，该组合物可用于预防和治疗由疱疹病毒和其它病毒引起的感染。专利技术背景人类的疱疹病毒感染是由六种已知的人疱疹病毒诱发的，最常见的是单纯性疱疹病毒和水痘样带状疱疹病毒。还存在许多动物疱疹病毒。单纯性疱疹病毒可划分为两种血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2)，它们的临床表征可以从良性的可自我控制的口面部和生殖器感染到可危及生命的症状，如脑炎和全身性新生儿感染。口面部HAV感染主要是由HSV-1引起的。在儿时发生初次感染后，在患者的余生病毒就潜伏在感觉神经细胞中，最多的是潜伏在三叉神经节。随后在不同时期病毒可被重新激活。在神经细胞中被重新激活后，病毒经神经转运到皮肤，随后发展成复发的口面部HSV感染，最常见的是称之为唇疱疹的感染。约半数患者在随后的疹部经历前驱症状，如疼痛、灼烧感或刺痒。发病症状一般可快速获得自我控制，典型的复发在最初症状发生10天内可痊愈。病毒最早在唇部进行复制并在发病后24小时获得最大病毒载量。然后病毒浓度急剧降低，在典型患者发病后70-80小时已分离不到病毒。生殖道HSV感染与口面部感染临床表征相似，都存在两种重要的例外。生殖道HSV感染最常见的是由HSV-2引起的，在初次感染后，病毒将潜在的感染感觉或自主神经节。重新激活将引起以生殖道成其附近的疱疹病毒感染为特征的局部复发性损伤。水痘样带状疱疹病毒(VZV)也是疱疹病毒组的一个成员。已知其初次感染会引起水痘。同HSV一样，在初次感染后，在患者余生VZV也潜伏并像HSV一样可被激活形成水痘样带状疱疹。水痘样带状疱疹通常导致皮疹和急剧疼痛。在30％的患者中，疼痛可延长并在皮疹消除后持续-->数周或数月。其它已知的人疱疹病毒是巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6(HHV-6)。普通宿主初次CMV感染一般不伴随症状，但偶然也出现CMV单核细胞增多症症状。在血液中，CMV主要驻留在多形核白细胞中，也在单核细胞和偶然地在T淋巴细胞中驻留，但在后两者中的驻留形式至今也不清楚。绝大多数人的EBV感染始于口咽上皮，初次感染EBV的早期是感染B淋巴细胞。EBV在B淋巴细胞中通常不进行复制繁殖，而是建立潜伏感染。HIV是一种感染和毁坏携带CD4细胞标记物淋巴细胞的逆转录病毒，引发进行性免疫缺陷。膦甲酸抑制HIV的逆转录酶，在体外显示出对抗HIV复制的抗病毒活性。已有许多有效对抗人疱疹病毒的抗病毒药物。但到目前为止临床上成功地治疗免疫活性患者的复发性疱疹病毒感染很有限。膦甲酸，磷酰甲酸三钠盐的六水合物(六水合磷酰甲酸钠)，是一种熟知的广谱抗病毒药物，其通过直接抑制疱疹病毒和乙型肝炎病毒的病毒DNA聚合酶及逆转录病毒的病毒逆转录酶而起作用。据证明，膦甲酸临床用于全身性，即静脉治疗CMV视网膜炎；阿昔洛韦用于AIDS患者抵御HSV感染。在免疫活性的患者中，所述治疗的副作用是肾功能损伤和在危及生命的疾病治疗中可以忍受的但在温和的、可自我控制的复发性HSV感染疾病的治疗中难以忍受的其它不良症状。阿昔洛韦(ACV)，9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟苷，是一种主要用于治疗各种疱疹病毒感染的药物。它可以局部、口服或静脉制剂形式给药，局部制剂的效果较差。阿昔洛韦的治疗少产生副作用。Valaciclovir或L-缬氨酰阿昔洛韦是阿昔洛韦的前药。抗病毒药物喷昔洛韦，9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)-鸟苷对抗人疱疹病毒的活性谱与阿昔洛韦相似。泛昔洛韦，喷昔洛韦的6-脱氧衍生物在体内通过氧化代谢转化为喷昔洛韦。核苷类似物，如鸟苷类似物阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦与膦甲酸相比都具有较窄的抗病毒谱，主要显示对抗HSV-1、HSV-2和VZV病毒。这些化合物并不像膦甲酸那样作用于病毒DNA聚-->合酶，而是被病毒和细胞的酶磷醇化三次从而抑制病毒聚合酶的生成。它们主要是口服给药，但也可以其它方式，如经非胃肠道给药。经非胃肠道治疗疱疹感染的问题是给药的大剂量和大体积及抗病毒药物在体循环中的半衰期短。当疱疹感染仅限于皮肤或粘膜时，局部治疗是有益的。这将会减少身体与活性物质的接触，使施用的较高药物浓度在病毒复制的皮肤处达到较高的局部浓度。虽然据证明膦甲酸在体外具有抗所有人疱疹病毒的活性，但将膦甲酸局部应用于免疫活性患者的复发性单纯性疱疹病毒感染的试验仅获得中度的成功。该治疗中的损伤康复时间缩短了约1天。在所述试验中，膦甲酸以常规乳剂应用。已知以3％制剂局部给药膦甲酸会刺激粘膜或皮肤，或者全身区域，这给治疗带来了疼痛。因此，本专利技术的目的是寻找一种膦甲酸组合物，该组合物除具有抗病毒作用外，还表现出极低的组织刺激性。核苷类似物阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦对复发性皮肤病毒感染的临床作用与膦甲酸一样有限。采用局部治疗的康复时间也仅缩短约一天。因此，本专利技术的另一个目的是寻找一种抗病毒化合物的组合物，该组合物可大大缩短治疗时间，所述化合物选自膦甲酸、阿昔洛韦、valaciclovir、喷昔洛韦和泛昔洛韦。现有技术WO 89/05152描述了一种含有的抗病毒化合物磷酰甲酸盐(酯)的脂质体组合物，所述化合物包囊在脂质体中。所述脂质体的悬浮液经非胃肠道给药治疗疱疹病毒和HIV感染，该给药方法提高了抗病毒疗效。还发现，但磷酰甲酸盐或磷酰乙酸盐以脂质体包囊的形式给药时，其细胞内抗病毒活性提高了数倍。脂质体由不同的磷脂制备。Jocham，U.E.，Pharazeutische Zeitung，Nr.33，13 August 1992，pp.28-34，描述了膦甲酸脂质体可用于AIDS患者眼部疱疹感染的非入侵性治疗。所述患者由于抗病毒药物的强烈刺激作用，现在采用系统性治疗。还表明用脂质体载体中的活性物质局部治疗皮肤将促进活性成分透过皮肤角质层，使活性物质局部富集。Schreier，H.等人发表在《控制释放杂志》30(1994)，第1-15页上的-->是一篇有关包囊在脂质体和niosome中的物质的皮肤和透皮药物释放的综述。其结论是脂质体和niosome是适合于各种皮肤上的活性物质的有用剂型，这应特别归因于它们调节药物转运的能力，它们被用作无毒渗透促进剂。还报道由神经酰胺，鞘脂制备的脂质体比由磷脂制备的脂质体能更有效地透过皮肤。作为一种改进皮肤病毒感染，尤其是单纯性疱疹病毒感染治疗的方法，对用主要是鞘脂和胆甾醇的皮肤磷脂配制的脂质体状的α-干扰素沉积进行了评价，显示其可释放到深部皮层。采用抗病毒物质的脂质体制剂有许多优点，如剂量降低同时保持抗病毒活性，延长半衰期并降低毒性。例如Bakker-Woudenberg，I.等人在斯坦的纳维亚传染病杂志补编74：54-57，1991上报道了，例如在CMV感染的肺成纤维细胞中包囊在脂质体中的膦甲酸抗CMV的抗病毒作用增强。但在应用脂质体中也存在着在上面文献中所述的如包囊活性成分的能力有限的缺点。目前仍难以获得具有足够高浓度膦甲酸的组合物。另一个问题是稳定性；脂质体制剂总是泄露。这意味本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，它含有与半乳糖脂和极性溶剂混合的抗病毒化合物，所述化合物选自膦甲酸、阿昔洛韦、valaciclovir和泛昔洛韦。2.根据权利要求1的药物组合物，含有治疗有效量的与半乳糖脂和极性溶剂混合的膦甲酸。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中的半乳糖脂由至少50％的二半乳糖基二酰基甘油和剩余的其它极性脂质组成。4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中的半乳糖脂由约70-80％二半乳糖基二酰基甘油和20-30％其它极性脂质组成。5.根据权利要求1-4任一项的药物组合物，其中的半乳糖脂由高达100％的二半乳糖基二酰基甘油组成。6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，包含  a)0.1-10％膦甲酸，  b)1-70％半乳糖脂，  c)30-98.9％极性溶剂和任选的添加剂。7.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，包含  a)1-5％膦甲酸，  b)20-40％半乳糖脂，  c)55-79％水。8.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，包含  a)1-5％膦甲酸，  b)1-10％半乳糖脂，  c)85-98％水。9.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，用于局部给药。10.根据权利要求1-6或8任...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·E·A·卡尔松，B·G·赫尔斯罗夫，K·S·鲁德奎斯特，N·G·G·尼尔松，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：