作为阿朴脂蛋白-B合成抑制剂的新型三唑酮制造技术

下面化学式的化合物，它们的立体化学异构体以及可以药用的酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，或者被Ｃ↓［３－７］环烷基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－３］链烷双基； －Ａ－代表下列二价基团之一； －ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－ （ａ） －Ｎ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－ （ｂ） －ＣＨ＝Ｎ－Ｎ＝ＣＨ－ （ｃ） －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－ （ｄ） 上述二价基团的氢原子可以被Ｃ↓［１－６］烷基取代；Ａｒ是未取代的苯基；或者是被下列取代基中至多达两个取代的苯基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或者Ｃ↓［１－６］烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中至多达两个取代的萘基：卤素、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为阿朴脂蛋白-B合成抑制剂的新型三唑酮本专利技术是关于化学式(I)的一组新型化合物，包含有上述化合物的药物组合物，它们的制备以及作为医药治疗高脂血症的应用。近几年来，血胆固醇过多，尤其是与低密度脂蛋白(LDL)及很低密度脂蛋白(VLDL)残余在血浆中浓度增加有关的血胆固醇过多，与过早的动脉粥样硬化的因果关系，已被普遍地接受。不论是医生还是公众意见，都认为，治疗血胆固醇过多症具有有益的治疗效果。有限的几种药物可用于治疗高脂血症。治疗高脂血症的几种基本药剂包括胆酸多价螯合剂，纤维化剂，烟酸和β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A-还原酶抑制剂。可能得到的胆酸多价螯合剂，服用不方便，且对胃-肠有副作用，要患者接受是个主要问题。纤维化剂仅限于治疗某些症型的血胆固醇过多症。用烟酸治疗有副作用和毒性问题。近年来用于熟悉的血胆固醇过多症第一线台疗的β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A-还原酶抑制剂，有时被禁忌，因为出现肌病和肝中毒。因此，仍然需要新的降脂药，其作用机制有别于上述各种药剂。欧洲专利EP-0,006,711-A，1980年9月9日公布，公开了具有抗真菌作用性质的(4-苯哌嗪-1-基-芳氧甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑杂环衍生物和-1H-1，2，4-三唑杂环衍生物。1987年7月8日公开的欧洲专利EP-0,228,125-A，公开了具有促进抗微生物性质的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1，3-二氧戊环-2-基]-甲基]-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑。1988年9月28日公布的欧洲专利EP 0,283,992-A，公开了4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-吡咯基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]三唑酮作为抗微生物药剂。本专利申请的化合物，从结构上(新型的三唑酮部分)，从药理模型上，尤其是它们的阿朴脂蛋白合成抑制剂活性方面，与上述各类化合物是不同的。本专利技术提供的新型化合物结构式如下：-->其中，R1是C1-10烷基，C3-7环烷基或者是被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；Alk代表C1-3链烷双基；-A-代表下列化学式的二价基团：-CH＝CH-N＝CH-    (a)，-N＝CH-N＝CH-     (b)，-CH＝N-N＝CH-     (c)，-CH＝CH-CH＝N-    (d)；上述二价基团中的氢可能被C1-6烷基取代；Ar是未被取代的苯基；被下列取代基中的最多两个取代了的苯基：卤素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中最多两个取代了的萘基：卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；它们的立体化学异构体以及它们的药用的酸加成盐类。如上述定义中那样，术语卤素是指氟、氯、溴和碘；C1-6烷基是定义为含有1-6碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基以及类似物；C1-10烷基定义为C1-6烷基及其含有7到10个碳原子的较高的同系物，如庚基、辛基、壬基和癸基以及它们的支链异构体；C3-7环烷基定义为含有3-7个碳原子的饱和环烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；C1-3链烃二基代表直链或支链的二价烷基，例如，亚甲基、亚乙基亚丙基。上面提到的药用酸加成盐，是指化学式(1)化合物能够形成的，-->含有治疗活性，无毒的酸加成盐类。用适当的酸处理化学式(I)碱形式的化合物，很方便地制得酸加成盐类。适当的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸以及类似的酸；或者是有机酸如，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、三聚氰酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺-丁烯二酸、反-丁烯二酸、羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸。pamoic酸以及类似的酸。上面提到的术语加成盐，也包括化学式(I)化合物及其盐类所能形成的溶剂化物。这种溶剂化物例如是水合物、醇化物以及类似物。相反地，通过加碱处理，能够将盐的形式转变成游离碱形式。前面提到的术语“立体化学异构体形式”，定义为化学式(I)化合物可能具有的所有的异构体形式。除非特别提到或指出，化合物的化学命名指的是所有可能立体化学异构体形式的混合物，所谓混合物，包括该基本分子结构的非对映异构体及对映异构体。更具体地说，立体中心可能有R-或S-构型；在二价环状饱和基团上的取代基，可能有顺式或反式构型。化学式(I)化合物的立体化学异构体显然被包括在本专利技术的范围之内。化学式(I)的一类化合物也以互变异构形式存在。在上面的化学式里虽然没有直接地指明这种情况，但化学式(I)化合物的互变异构形式，规定也包括在本专利技术的范围之内。一组感兴趣的化合物是化学式为(I)的一组化合物，其中R1是C1-10烷基。还有一组感兴趣的化合物，是化学式为(I)的化合物，其中R2是氢或甲基。另一组有兴趣的化合物是化学式为(I)的化合物，其中Ar是未被取代的萘基，或是被1或2个卤原子取代的苯基，这两个卤原子最好是氯或氟原子。更加感兴趣的化合物是这些感兴趣的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基或丁基，最好是2-丙基或2-丁基。另一组更加感兴趣的化合物是这些感兴趣的化合物，其中Ar是萘基、4-氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2，4-二氯苯基。-->优选的化合物是顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，或者是它的立体化学异构体形式，或者是它的可药用的酸加成盐。化学式(I)的化合物可以采用化学式(III)的1，3-二氧戊环衍生物来将化学式(II)的酚进行O-烷基化来制备，其中R1和R2所代表的基团与化学式(I)相同，在化学式(III)中，A，Alk和Ar的定义与化学式(I)相同，W代表一个适当的离去基团如卤素，例如氯或溴，或者是磺酰氧基离去基团，例如，4-甲基苯磺酰氧(甲苯磺酸根)或者甲磺酰氧(甲磺酰根)。上面所说的O-烷基化反应，按照已知的工艺，能够很方便地进行，例如将反应物置于适当的溶剂中在碱存在条件下，进行搅拌和加热；这种溶剂如对质子惰性的偶极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；存在的碱例如是碱金属的氢氧化物或碳酸盐，例如钠和钾的氢氧化物，或者钠和钾的碳酸盐。制备化学式(I)的化合物的另一个方法是将化学式(IV)的中间体进行N-烷基化，化学式(IV)中的A、Alk、Ar和R2的定义同化学式(I)；这里所用的烷基化试剂是化学式(V)的化合物，其中R1定义同化学式(I)中所述，W的定义与上面相同。-->上面所说的N-烷基化反应，按照已知的工艺，能够很方便地进行，例如将反应物置于适当溶剂中，在碱存在条件下，进行搅拌和加热；这种适当溶剂如对质子惰性的偶极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；存在的碱，如碱金属的氢氧化物或碳酸盐，例如钠和钾的氢氧化物，或者钠和钾的碳酸盐。化学式(I)的化合物，按照已知的官能团变换工艺，也可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下面化学式的化合物，它们的立体化学异构体以及可以药用的酸加成盐，其中，R1是C1-10烷基，C3-7环烷基，或者被C3-7环烷基取代的C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；Alk代表C1-3链烷双基；-A-代表下列二价基团之一；-CH＝CH-N＝CH    (a)-N＝CH-N＝CH     (b)CH＝N-N＝CH      (c)-CH＝CH-CH＝N    (d)上述二价基团的氢原子可以被C1-6烷基取代；Ar是未取代的苯基：或者是被下列取代基中至多达两个取代的苯基：卤素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；未被取代的萘基；或者是被下列取代基中至多达两个取代的萘基：卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。2.权利要求1中的化合物，其中Ar是未被取代的苯基；被至多达两个卤原子取代的苯基；未被取代的萘基；或者被至多达两个卤原子取代的萘基。3.权利要求2中的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、2-丙基或者2-丁基。4.权利要求1中化合物其中化合物是顺式-2-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，或者是它们的立体化学异构体形式，或者是它们的可药用的酸加成盐。5.一种药物组合物，包含有可药用的载体和治疗有效剂量的活性成分，此活性成分即是权...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·希雷斯，L·J·J·巴克斯，P·A·C·鲁伊茨，D·R·G·G·德查弗伊德科尔克勒斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：