苯并咪唑化合物及其用作GABA*受体复合物调节器的用途制造技术

下式化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物 ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［３］是 ＊＊＊ 其中 Ａ，Ｂ和Ｄ分别是ＣＨ，或Ａ，Ｂ和Ｄ中的一个或两个是Ｎ而其它的是ＣＨ； Ｒ↑［１１］是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，ＣＦ↓［３］，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且 Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］之一是氢且另一个是呋喃基或异＊唑基，它们可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑化合物及其用作GABAA受体复合物调节器的用途本专利技术涉及新的苯并咪唑化合物，含有这类化合物的药物组合物，使用它们治疗疾病的方法，和制备这些苯并咪唑化合物的方法。这些新化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们是对GABAA受体复合物调节的应答，例如：焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，和癫痫或其它惊厥的疾病。专利技术的背景  作为γ-氨基丁酸(GABA)的受体，在哺乳动物大脑中GABAA受体是最丰富的抑制受体。GABAA受体结构上是大分子异五聚装配物(macromolecular heteropentameric as semblies)(α，β，和γ/δ蛋白亚基的结合)。现代分子生物学技术描述了许多这类GABAA受体的亚型。每个GABAA受体复合物含有一个氯离子通道控制通过神经元膜的氯离子流量，和多个小调节分子如苯并二氮杂鎓，巴比妥酸盐类，和特定的甾体化合物的识别位点。当GABA与受体作用时，离子通道打开，氯化物流入增加，膜被超极化，细胞对兴奋刺激的应答减少。这个GABA引导的离子流可被不同的试剂调节，包括与苯并二氮杂鎓受体或识别位点相互作用的试剂。与GABAA受体复合物上的调节位点键合或相互作用的试剂，例如，苯并二氮杂鎓受体，既可以增加对GABA作用的影响，即，对受体的正调节作用(激动剂，部分激动剂)，也可以减弱对GABA作用的影响，即对受体的负调节作用(反向激动剂，部分反向激动剂)，或它可通过竞争封锁阻断激动和反向激动作用(拮抗物或无原有活性配体)。激动剂一般产生使肌肉松弛，催眠的，镇静的，缓解焦虑的(anxiolytic)，和/或抗惊厥的作用，而反向激动剂则产生致惊厥-->(proconvul sant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦虑(anxiogenic)作用。部分激动剂的特征在于化合物具有缓解焦虑的作用但没有或具有较轻的肌肉松弛，催眠和镇静作用，而部分反向激动剂被认为可用作识别增强剂。在过去三十年，已经合成了大量属于不同系列的具有苯并二氮杂鎓受体亲和力的化合物。但是，尽管苯并二氮杂鎓受体位点仍被认为是干扰中枢神经系统CNS治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学的位点，然而几乎所有以前合成的作用于此位点的化合物都在临床研究阶段失败了，因为其具有不能接受的副作用。本专利技术提供了一种新的苯并咪唑化合物，它可与GABAA受体复合物的苯并二氮杂鎓受体相互作用。本专利技术的化合物是有价值的GABAA受体复合物调节剂。专利技术目的本专利技术的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统的障碍，疾病或病痛，这些疾病是对GABAA受体复合物调节的应答，特别是对GABAA受体复合物正调节的应答。本专利技术的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治疗方法。本专利技术的还有一个目的是提供制备新的药物组合物的方法。本专利技术的其它目的通过下面的详细描述将更加清楚，且这些对本领域技术人员来说是显而易见的。-->专利技术概述本专利技术特别包括下列，单独或其组合：具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐或其氧化物其中R3是其中A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；R11是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且R6和R7之一是氢且另一个是呋喃基或异噁唑基，它们可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代；上述化合物，它是1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，1-(3-(2-甲基-1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或其氧化物；-->含有有效剂量的上述任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的的药物组合物；使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答；使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物正调节的应答；使用上述任一化合物制备药物用于治疗选自焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它任何惊厥性的疾病等的障碍或疾病；治疗活动物包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答，包括使用治疗有效量的上述任一化合物对有病的活的动物，包括人给药。上述方法中，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答；上述方法中，治疗的是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性的疾病；和上述方法中，其中活性组分以其药物组合物的形式给药，其中含有药学上可接受的载体或稀释剂。卤素是氟，氯，溴或碘。烷基指直链或支链1-8碳原子的烷基或3-7碳原子的环烷基，包括但并不限制于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；优选甲基，乙基，丙基，-->异丙基和叔丁基。烷氧基指-O-烷基，其中烷基定义如上。酰基指-(C＝O)-H或-(C＝O)-烷基，其中烷基定义如上。酰基氨基是指酰基-NH-，其中酰基定义如上。氨基是指-NH2，或-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中烷基定义如上。单环杂芳基是指5-或6-员杂环单环基。这类单环杂芳基包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，和4-吡唑基。药学上可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，桂皮酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，对甲苯磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐和乙酸盐。其它的酸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但它可用于制备成盐用作制备本专利技术化合物或其药学上可接受的酸加成盐的中间体。这些盐可按照本领域已知的方法制备。-->另外，本专利技术化合物可以非溶剂化物或与药学上可接受的溶剂如水，乙醇等一起以溶剂化物的形式存在。一般地，对于本专利技术的目的溶剂化的形式被认为与非溶剂化物的形式相同。本专利技术的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋的形式存在。可用已知方法将外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物其中R3是其中A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；R11是苯基，苯并咪唑，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且R6和R7之一是氢且另一个是呋喃基或异噁唑基，它们可被一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基和苯基的取代基取代。2.权利要求1的化合物，它是1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，1-(3-(2-甲基-1-咪唑基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(3-呋喃基)苯并咪唑，或其药学上可接受的盐或-->其氧化物。3.含有有效剂量的权利要求1-2任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，和至少一种药学上了接受的载体或稀释剂的药物组合物。4.使用权利要求1-2的任一化合物用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·托伊伯，F·瓦廷，福田芳正，后田修，佐佐木锐郎，
申请(专利权)人：纽罗研究公司，
类型：发明
国别省市：