头孢菌素吡啶**衍生物制造技术

＊＊＊ 通式Ⅰ的头孢菌素吡啶＊衍生物，其易水解酯，药学上可接受的盐，以及通式（Ⅰ）化合物及其酯和盐的水合物：其中式（１）中各基团的定义同权利要示１。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(I)的头孢菌素吡啶鎓衍生物，其易水解酯，药学上可接受的盐，以及通式(I)化合物及其酯和盐的水合物 其中R1是氢，低级烷基，环烷基或乙酰基；X是CH或N；n是0，1，或2；m是0或1；R2是氢，低级烷基，ω-羟基烷基，苄基或低级烷基-杂环基，苄基或杂环基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代；或R2是-CH2CONR4R5；其中R4，R5分别是氢。ω-羟基烷基，苯基，萘基或杂环基，所述苯基，萘基或杂环基可以是未取代或被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，羟基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，ω-羟基烷基，和/或氰基的取代基取代；或R4和R5一起形成下式基团 条件是当吡啶鎓环A是吡啶鎓-4-基时，m为1。在上述通式I化合物中，3-位取代基可以是E-型(通式Ia)或Z-型(通式Ib) 吡啶鎓环可通过其2，3或4位与头孢菌素部分相连。通式I化合物的一个优选方案是n是1。而且R1优选为氢或环戊基，且R2是低级烷基，ω-羟基烷基，苄基，苄基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代；优选被氰基，羧基或羟基中的一个取代。特别优选的R2的例子是甲基，乙基，2-羟乙基，苄基，2，3或4-羟苄基，2，3或4-氰基苄基，2，3或4-羧基苄基。在另一优选方案中R2是-CH2CONR4R5，特别优选R2是-CH2CONR4R5，其中R4是氢且R5代表任意取代的苯基，例如，羟基苯基，2-氟-4-羟基苯基，3-氟-4-羟基苯基的通式I化合物。优选肟基为Z-型，3位取代基为E-型的通式I化合物。在本说明书中，“低级烷基”指具有1-8个优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等。“低级烷基”指其中烷基定义如上的烷氧基团。“环烷基”指3-7员饱和碳环基团，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。“任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基”应被理解为既可以是定义如上的未取代的低级烷基或低级烷氧基，也可以是被至少一个卤素，特别是氟取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，氟甲基，三氟甲基，氟乙基，三氟乙基；或羟基取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，1-羟乙基，2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇-2-基；或氨基或烷基氨基取代的低级烷基或低级烷氧基，例如，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-甲基氨基乙基等。“ω-羟基烷基”指在末端碳原子有羟基取代的直链或支链烷基。这些基团是，例如，羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，丙烷-1，3-二醇-2基等。“低级烷基杂环基”是指定义如上的低级烷基被4-，5-，或6-员杂环，例如，氮杂环丁酮基，吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪啶基(pyrazidinyl)，咪唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，噁唑基(oxazolyly)等取代。“苄基和杂环基被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或-CONR2，R是氢或低级烷基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氰基苄基，2-，3-或4-羟基苄基，2，4-二羟基苄基，3，4-二羟基苄基，2-，3-或4-羧基苄基。“苯基，萘基或杂环基被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，ω-羟基烷基和/或氰基的取代基取代”的例子有2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-，或4-羟基苯基， 2-，3-，或4-甲氧基苯基， 2-氟-4-羟基苯基，3-氟-4-羟基苯基，2-甲氧-4-羟基苯基，3-甲氧-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基等。“任意保护的羟基”是指羟基或被例如叔丁氧羰基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，四氢吡喃基，三氟乙酰基保护的羟基，或酯基，例如磷酸酯，硫酸酯等。本专利技术中使用的“药学上可接受的盐”包括从金属衍生得到的盐，铵盐，从有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的例子是那些从碱金属，例如锂(Li+)，钠(Na+)和钾(K+)衍生的盐。从有机碱衍生的季铵盐的例子包括四甲基铵(N+(CH3)4)，四乙甲基铵(N+(CH2CH3)4)，苄基三甲基铵(N+(C6H5CH2)(CH3)3)，苯基三乙基氨(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些从胺衍生的盐包括从N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄基胺，N，N-二苄基亚乙基二胺，烷基胺或二烷基胺衍生得到的盐，以及与氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸形成的盐。另外，特别优选的盐是盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乳酸盐，甲磺酰基盐(mesylates)或内盐。作为式I化合物的易水解酯应被理解为通式I化合物中的一个或多个羧基(例如，2-羧基)以易水解酯基的形式存在。这类酯的例子，可以是常规类型的，如低级烷酰氧-烷基酯(例如，乙酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-戊酰氧乙基酯)，低级烷氧基羰氧基烷基酯(例如，甲氧基羰氧基甲基，1-乙氧基羰氧基乙基和1-异丙氧基羰氧基乙基酯)，内酯酰基(lactonyl)酯(例如，2-苯并呋喃酮基和硫代2-苯并呋喃酮基酯)，低级烷氧甲基酯(例如，甲氧甲基酯)和低级烷酰基氨基甲基酯(例如，乙酰氨基甲基酯)。其它酯(例如，苄基和氰基甲基酯)也可使用。其它这类酯的例子如下(2，2，-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2--2-戊烯基酯；1-氧]乙基酯；1-(乙酰氧)乙基酯；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；1-氧]乙基酯；和3，3-二甲基-2-氧丁基酯。本领域的普通技术人员应知道本专利技术化合物的易水解酯可在本专利技术化合物的羧基上形成，例如，1-位或任何其它位置的羧基。优选的式I化合物包括(6R，7R)-7--3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7--3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7--3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7--3--吡啶-1-鎓-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 (6R，7R)-7--3--吡啶-1-鎓-3-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-亚基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环辛-2-烯-2-羧酸酯 本专利技术还涉及上述化合物的药物组合物和使用它们的方法。通式I化合物及其盐和易水解酯可被水合。水合作用可在制备过本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的头孢菌素吡啶＊衍生物，其易水解酯，药学上可接受的盐，以及通式（Ⅰ）化合物及其酯和盐的水合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］是氢，低级烷基，环烷基或乙酰基；Ｘ是ＣＨ或Ｎ；ｎ是０，１，或２；ｍ是０或１；Ｒ↑［２］是 氢，低级烷基，ω－羟基烷基，苄基或低级烷基－杂环基，苄基或杂环基可以是未取代或被至少一个氨基，氰基，羧基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或－ＣＯＮＲ↓［２］，Ｒ是氢或低级烷基的取代基取代；或Ｒ↑［２］是－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；其中Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］分别是氢，ω－羟基烷基，苯基，萘基或杂环基，所述苯基，萘基或杂环基可以是未取代或被至少一个选自任意保护的羟基，卤素，羟基，任意取代的低级烷基，任意取代的低级烷氧基，ω－羟基烷基，和／或氰基的取代基取代；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成下式基团：＊＊＊条件是当吡啶＊环Ａ是吡啶＊－４－基时，ｍ为１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P安格尔恩，I海因泽克劳斯，M帕格，U韦斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]